Производные ксантина

Ксантин — это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В медицинской практике используют несколько производных ксантина:

• КОФЕИН — 1,3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);

• ТЕОФИЛЛИН — 1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное средство);

• ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мочегонное средство).

Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только кофеин.

Природные источники ксантинов следущие:

• Лист чайного куста — 1,5 % кофеина, следы теофиллина;

• Семена кофе (по названию страны Каффа в Африке) — 2 — 2,5 % кофеина;

• Семена шоколадного дерева — 2 % теобромина, следы кофеина;

• Лист парагвайского чая мате — 2% кофеина;

• Орех кола — 2 % кофеина;

• Семена бразильского кустарника гуарана — 4 — 6 % кофеина.

КОФЕИН стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность, скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом требуются существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу; при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и возбуждает центр блуждающего нерва.

Как известно, в центральной и периферической нервной системе функционируют пуринергические нейроны. Они выделяют либо аденозин (нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы), либо АТФ. Эти медиаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране нейронов или эффекторных органов. На периферии пуринергические волокна иннервируют сердце, кровеносные сосуды, почки, желудок, кишечник, жировую клетчатку. АТФ находится также в окончаниях адренергических и холинергических волокон.

Идентифицировано несколько типов пуриновых рецепторов. Пуриновые рецепторы первого типа (Р₁) или рецепторы аденозина (А) подразделяют на А₁ и А₂-рецепторы.

А₁-рецепторы посредством G-белка ингибируют аденилатциклазу и снижают в клетках синтез цАМФ, а также блокируют кальциевые каналы и увеличивают калиевую проводимость мембран. Они уменьшают выделение нейромедиаторов — дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, аспарагиновой и глутаминовой кислот.

Основные эффекты А₁-рецепторов следующие:

• угнетение ЦНС — снижение спонтанной активности нейронов, двигательной активности, противотревожный эффект, подавление судорог, эпилептических припадков, центральная миорелаксация, угнетение дыхания;

• ослабление сердечной деятельности — снижение атриовентрикулярной проводимости, частоты и силы сокращений сердца;

• сужение приносящей артериолы почечных клубочков с ухудшением фильтрации первичной мочи;

• торможение освобождения ренина и эритропоэтина в почках;

• подавление липолиза в жировой ткани.

А₂-рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ. Они расширяют сосуды (суживают только приносящую артериолу почечных клубочков), стимулируют продукцию эритропоэтина, тормозят агрегацию тромбоцитов.

Аденозин вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой; освобождает гистамин из тучных клеток; улучшает процессы всасывания в кишечнике, расширяя его сосуды; тормозит перистальтику кишечника; модулирует секрецию желудочного сока и сока поджелудочной железы.

Пуриновые рецепторы второго типа (Р₂) реагируют на АТФ и в меньшей степени — на аденозин. Р_2Х-рецепторы открывают натриевые, калиевые и кальциевые каналы. Р_2Y-рецепторы, ассоциированные с G-белками, повышают синтез инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Функциональное значение Р₂-рецепторов окончательно не установлено.

Кофеин, блокируя A₁-рецепторы, повышает синтез цАМФ. В больших дозах он ингибирует фосфодиэстеразу, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно возрастает уровень цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.

Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов. Усиление передачи в дофаминергических синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом, в холинергических синапсах коры больших полушарий — активацией умственной деятельности, в холинергических синапсах продолговатого мозга — тонизированием дыхательного центра, в адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга — повышением тонуса сосудодвигательного центра.

Кофеин значительно изменяет функции сердечно-сосудистой системы, при этом воздействие на разные уровни регуляции деятельности сердца и сосудистого тонуса может быть антагонистическим, а интегральные показатели изменяются мало.

Кофеин обладает прямым кардиостимулирующим эффектом, вызывая накопление цАМФ в сердце. Он усиливает сокращения миокарда в норме и при сердечной недостаточности, значительно повышает потребность сердца в кислороде. Частота сердечных сокращений под влиянием кофеина изменяется неоднозначно: возможны тахикардия как следствие прямого повышения автоматизма синусного узла или брадикардия из-за возбуждения центра блуждающего нерва, а также отсутствие изменений.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало изменяет нормальное АД и повышает его при нетяжелой артериальной гипотензии.

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кислороде и ухудшает мозговой кровоток, повышая сопротивление сосудов. Однако при спазме сосудов он может оказывать спазмолитическое влияние и улучшать кровоснабжение мозга. Уменьшает головную боль при мигрени. Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:

• расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

• мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, повышает фильтрацию, тормозит реабсорбцию);

• стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для дифференциальной диагностики функционального или органического характера секреторной недостаточности желез желудка);

• усиление липолиза, гликогенолиза, гликонеогенеза, повышение основного обмена на 10 — 25 %.

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая максимальную концентрацию в крови через 30 — 60 мин. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается деметилированию с образованием трех активных метаболитов — теобромина, теофиллина и параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% от принятой дозы) выводятся почками. Период полуэлиминации — 3,5 ч, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении, умственной истощаемости у больных неврозом; повышения умственной работоспособности у здоровых людей; тонизирования дыхательного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах, интоксикациях, инфекционных болезнях; для улучшения мозгового кровообращения, если его расстройство вызвано неадекватным расширением сосудов мозга в ответ на падение АД. Кофеин в качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня. Кофеин-бензоат натрия как аналептик вводят под кожу.

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное беспокойство, бессонницу, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию мышц глазного яблока, звон в ушах, тахикардию, аритмию, миокардит, нарушение кровообращения в конечностях, тяжелое течение ишемической болезни сердца, частое мочеиспускание, боль в животе, диарею. Развивается психическая зависимость (теизм).

Кофеин противопоказан при бессоннице, повышенной возбудимости, выраженных атеросклерозе и артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в старческом возрасте.