Кислота фолиевая

КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ была открыта английскими учеными. В 1932 г. Виллс описал лечебный эффект гидролизата дрожжей при макроцитарной анемии у индийских женщин в Бомбее. Фактор Виллса идентичен кислоте фолиевой (лат. folium — лист). В 1941 г. Митчелл выделил кислоту фолиевую (витамин В_с) из листьев шпината.

Средняя суточная потребность в кислоте фолиевой — 50 мкг, она возрастает при беременности (до 400 — 800 мкг), кормлении грудным молоком (до 300 — 600 мкг), гемолитической анемии, выздоровлении после тяжелых операций. Дети в первом полугодии жизни должны получать 40мкг/сут., во втором полугодии — 120 мкг/сут., с 2 до 12 лет — 200 мкг/сут. кислоты фолиевой.

Кислота фолиевая содержится в зеленых листьях растений, овощах, фруктах, злаках, бобах, сыре, печени, дрожжах, синтезируется микрофлорой кишечника. При кулинарной обработке продуктов может разрушаться 90 % витамина.

По химической структуре кислота фолиевая является птероилглутаминовой кислотой. Основную часть ее молекулы составляет птеридиновое кольцо, связанное метиленовым мостиком с n-аминобензойной кислотой (ПАБК). В свою очередь, ПАБК соединена амидной связью с глутаминовой кислотой.

Фармакокинетика

В пище кислота фолиевая находится в форме полиглутамата. Отщепление остатков глутаминовой кислоты катализирует фермент слизистой оболочки тонкого кишечника — фолатдеконъюгаза (птероил-γ-глутамилкарбоксипептидаза). Ее активность снижается при хроническом алкоголизме, тропическом и нетропическом спру (англ sprue).

В энтероцитах кислота фолиевая сначала восстанавливается дигидрофолатредуктазой в тетрагидрофолат (ТГФ), затем, присоединяя метил, превращается в 5-метилТГФ, поступающий в кровь. 5-метилТГФ участвует в энтерогепатической циркуляции.

В крови ТГФ и в меньшей степени 5-метилТГФ связываются с белками (60 — 70%). Концентрация фолатов в крови — 4 — 20 нг/мл (нанограмм — 10^-9 г), при концентрации ниже 4 нг/мг появляются симптомы авитаминоза. Общее содержание фолатов в организме — 5 — 10 мг (наибольшее количество находится в печени и спинномозговой жидкости). Кислота фолиевая элиминируется почками.

Дефицит кислоты фолиевой возникает при заболеваниях кишечника и печени, злоупотреблении алкоголем, гемолитической анемии. Всасывание кислоты фолиевой нарушают оральные контрацептивы и про-тивоэпилептические средства (дифенин, фенобарбитал, гексамидин). Последние как индукторы метаболизма также ускоряют инактивацию кислоты фолиевой в печени. Ингибиторами фолатредуктазы являются метотрексат и триметоприм.

Кислота фолиевая активно транспортируется через плаценту к плоду, создавая концентрацию в его плазме крови и эритроцитах соответственно в пять и два раза более высокую, чем в плазме и эритроцитах матери. Выделяется с грудным молоком в количестве 50 — 60 мкг/л.

Механизм действия, применение

ТГФ играет роль акцептора одноуглеродных остатков. Они присоединяются к азоту в положениях 5 и 10 птеридина или образуют мостик между этими атомами азота с появлением нового пятичленного кольца.

Наиболее важные коферментные формы ТГФ приведены в табл. 86.

Кислота фолиевая катализирует многие биохимические реакции:

• превращение гомоцистеина в метионин (5-СН₃ТГФ отдает метил, используя витамин В₁₂ в качестве кофактора);

• трансформацию серина в глицин (ТГФ, присоединяя группу — СН₂ от серина, образует 5,10-метиленТГФ, участвующий в синтезе компонента ДНК — тимидинмонофосфата);

• метаболизм гистидина (ТГФ служит акцептором формилиминовой группы при переходе формилиминоглутаминовой кислоты в глутаминовую);

• включение атомов углерода в кольцо пуриновых оснований (глицинамид рибонуклеотид присоединяет группу — СН — от 5,10-мете-нилТГФ, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид получает группу — СНО от 10-формилТГФ).

Симптомы авитаминоза кислоты фолиевой — макроцитарная анемия, лейкопения, диарея, потеря веса. Неврологические расстройства ограничиваются раздражительностью, сонливостью, ухудшением памяти.

Макроцитарная анемия у добровольцев, получавших пищу, лишенную кислоты фолиевой, развивалась через 10 — 12 нед. — раньше, чем при недостатке витамина В₁₂. Это обусловлено незначительным депо фолатов в организме.

Таблица 86. Коферментные формы тетрагидрофолата

Позиция	Радикал	Вещество
N5	-CH3	МетилТГФ
N5	-СНО	Кислота фолиниевая (цитроворум-фактор)
N10	-СНО	10-формилТГФ
N5-10	-сн-	5,10-метенилТГФ
N5-10	-сн2-	5,10-метиленТГФ
N5	-CHNH-	ФормилиминоТГФ
N10	-СН2ОН	ОксиметилТГФ

В медицинской практике используют синтетический препарат кислоты фолиевой для приема внутрь. Она входит также в состав многих поливитаминных средств.

Для профилактики авитаминоза кислоту фолиевую назначают недоношенным детям, а также при беременности, грудном и искусственном вскармливании, парентеральном питании, гемолитической и постгеморрагической железодефицитной анемиях, приеме антибиотиков, сульфаниламидов.

Лечебное применение кислоты фолиевой совместно с витамином В₁₂ необходимо при макроцитарной анемии и спру.

При адекватном лечении кислотой фолиевой пациентов с макроцитарной анемией эритропоэз нормализуется через 48 ч, ретикулоциты появляются спустя три дня. Кроме того, значительно уменьшается концентрация свободного железа в крови, исчезает диарея.

Макроцитарная анемия у больных цингой резистентна к лечению кислотой фолиевой и витамином В₁₂.

Препарат кислоты фолиевой КАЛЬЦИЯ ФОЛИHAT (ЛЕЙКОВОРИН, КИСЛОТА ФОЛИНИЕВАЯ, ЦИТРОВОРУМ-ФАКТОР) вводят в вену и мышцы для коррекции токсических эффектов противоопухолевого средства метотрексата.

При приеме внутрь кислота фолиевая малотоксична (не оказывала побочное действие в дозе 15 мг). Изредка она вызывает диспепсические расстройства. Кислота фолиевая ослабляет противосудорожный эффект противоэпилептических средств, что может стать причиной судорожных припадков у больных эпилепсией. Кальция фолинат противопоказан при макроцитарной анемии, вызванной авитаминозом В₁₂.

Лекция 53

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА. ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА

Эмпирическое применение железа для лечения анемии было известно в глубокой древности. Врачи Древней Греции назначали прокаленное железо при слабости, чтобы придать больным силу бога войны Ареса. Железо считали символом этого бога. В Древнем Риме врач Авл Корнелий Цельс (I век) рекомендовал пациентам с увеличенной селезенкой пить воду, в которой кузнецы остужали раскаленное железо. Цельс установил, что у животных, получавших такую воду, значительно уменьшалась масса селезенки.

Современные подходы к медицинскому применению железа предложил в 1746 г. английский врач Томас Сиденхем. Он назначал больным анемией стальные опилки в красном вине. В 1832 г. французский врач Пьер Бло предложил для лечения хлороза использовать пилюли, содержащие железа закисного сульфат и калия карбонат. В течение почти ста лет племянники Бло рекламировали по всему свету «пилюли доктора Бло».

Потребность в железе и его кинетика

В окружающей среде железо находится в форме окиси, гидроокиси или полимеров. Бактерии и растения продуцируют хелатирующие вещества, способные экстрагировать железо в большом количестве. У животных и человека хелатирующим фактором служит соляная кислота желудочного сока.

У взрослых мужчин ежедневная потребность в железе составляет около 1 мг, у женщин — 1,4 мг. В последнем триместре беременности и у детей потребность в железе повышается до 5 — 6 мг (табл. 87).

При нормальном сбалансированном питании в пище содержится 6 мг железа на 1000 ккал. Большое количество железа (>5 мг/100 г) находится в мясе, печени, яичных желтках, устрицах, пивных дрожжах, зародышах пшеницы, фасоли, сушеных фруктах. Меньше 1 мг железа/100г содержится в молоке и корнеплодах. Источником небольшого количества железа может быть стальная посуда.

Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тонкого кишечника (у мужчин — 1 мг/сут., у женщин — 1,4 мг/сут.). При дефиците железа в пище, истощении его депо, усилении эритропоэза всасывание железа возрастает до 3 — 4 мг/сут.

Таблица 87. Ежедневная потребность в железе и его усвоение

Субъект	Потребность в железе, мкг/кг	Усвоение железа, мкг/кг		Фактор безопасности (усвоенное железо/ потребность в железе)
		при дефиците в пище	при нормальном содержании в пище
Новорожденные	67	33	66	0,5 — 1
Дети	22	48	96	2 — 4
Подростки	21	30	60	1,5 — 3
Взрослые мужчины	13	26	52	2 — 4
Взрослые женщины	21	18	36	1 — 2
Беременные женщины	80	18	36	0,22 — 0,45

Таблица 88. Распределение железа в организме человека

Фракции железа	Количество железа, мг/кг массы тела
	мужчины	женщины
Гемоглобин (Fe2+)	31	28
Миоглобин (Fe2+) и железосодержащие ферменты (Fe2+, Fe3+)	6	5
Ферритин (Fe2+)	13	4

Биодоступность Fe²⁺ в три раза выше, чем Fe⁰ и Fe³⁺. Неионизированное железо окисляется в Fe²⁺ под влиянием соляной кислоты желудочного сока, Fe³⁺ восстанавливается в Fe²⁺ при участии аскорбиновой кислоты. Всасывание Fe²⁺ стимулируют компоненты мясной пищи — гем, пептиды, аминокислоты, витамин В₁₂, а также фруктоза. Биодоступность железа гема составляет 40 — 50 %, биодоступность железа растительной пищи — 3 — 5 %. При вегетарианском питании всасывание железа ухудшают фосфаты.

Сначала происходит активный захват водорастворимых комплексов Fe²⁺ щеточной каемкой энтероцитов (ее функцию поддерживает фолиевая кислота). В энтероцитах Fe²⁺ транспортируется по направлению к серозной поверхности либо простой диффузией по градиенту концентрации, либо в комплексе с белком-переносчиком. Этот белок переносит Fe²⁺ только один раз, для транспорта следующего иона необходима новая молекула белка. Переносчик синтезируется в течение 4 — 6 ч, поэтому препараты железа рационально назначать с интервалом в 6 ч.

Железо сразу же поступает в плазму крови или задерживается в энтероцитах в форме ферритина. В крови Fe²⁺ окисляется в Fe³⁺ и связывается с транспортным β-глобулином — апотрансферрином (молекулярная масса 76 кДа). Комплекс апотрансферрина с Fe³⁺ называется трансферрин (сидерофиллин).

Трансферрин взаимодействует с трансферриновыми рецепторами клеток, погружаетсяв цитоплазмуи в кислой среде эндосом отщепляетжелезо. Клетки регулируют экспрессию рецепторов трансферрина и содержание ферритина в зависимости от доставки железа в организм — при избытке железа синтез трансферриновых рецепторов снижается, а продукция ферритина возрастает. Трансферрин избирательно доставляет Fe³⁺ в костный мозг, ретикулоэндотелиальную систему, скелетные мышцы. Известен наследственный дефицит трансферрина — гипо- и атрансферринемия.

Общее количество железа в организме составляет 2 — 6 г (у мужчин — 50 мг/кг, у женщин — 37 мг/кг). Оно находится в гемоглобине (Fe²⁺), миоглобине (Fe²⁺), геминовых и негеминовых ферментах (Fe²⁺, Fe³⁺), депонировано в составе ферритина (Fe³⁺) (табл. 88).

Молекула гема включает четыре атома Fe²⁺, в 1 мл эритроцитов содержится 1,1 мг (20 мМ) Fe²⁺. К геминовым ферментам относят цитохромы, каталазу, пероксидазу, к негеминовым — сукцинатдегидрогеназу, ацетил-КоА-дегидрогеназу, НАД•Н-дегидрогеназу.

Ферритин — комплекс Fe³⁺ и белка апоферритина (24 субъединицы), присутствует в виде отдельных молекул или образует агрегаты. Внутри апоферритина помещается полость для полинуклеарного фосфата гидроокиси железа. Молекулярная масса ферритина — 450 кДа, 30% приходится на железо. 1 молекула ферритина депонирует 4000 атомов Fe³⁺.

Агрегаты ферритина, видимые в световом микроскопе, получили название гемосидерин. Он накапливается в ретикулоэндотелиальной системе, гепатоцитах и скелетных мышцах при избытке железа в организме.

Ежедневно в плазму крови поступает 30 — 40 мг железа. Из этого количества 80 % сразу же возвращается в костный мозг для включения в гемоглобин новых эритроцитов, остальное железо депонируется в составе ферритина и переходит в эритроциты по мере необходимости. При нарушении созревания эритроцитов у больных макроцитарной и апластической анемией большая часть железа оказывается в ферритине.

Мужчины теряют 1 мг железа за сутки (при дефиците железа в пище — 0,5 мг/сут., при избытке — 1,5 — 2 мг/сут.). Две трети экскретируется кишечником, 1/3 — почками. У женщин потери железа увеличиваются до 1,5 — 2 мг/сут. вследствие менструаций (при беременности — 3 — 4 мг/сут). На построение тканей плода расходуется около 600 мг железа, с грудным молоком выделяется 20 — 30 мг железа/мес.

По данным ВОЗ дефицит железа определяется примерно у каждого четвертого жителя планеты. В США железодефицитной анемией страдают 0,2 % мужчин, 2,6 % женщин детородного возраста и 1,9 % женщин в менопаузе. В России недостаток железа в организме диагностируется у 30 % детей до двух лет и женщин детородного возраста, у 60 % беременных женщин.

Причины анемии — кровопотеря вследствие хронических желудочных, кишечных, почечных, маточных кровотечений или постоянного донорства, нарушение всасывания железа при резекции желудка, кишечника и синдроме мальабсорбции. Реже к анемии у взрослых людей приводит недостаток железа в пище. Железодефицитная анемия возникает у недоношенных детей и при вскармливании новорожденных коровьим молоком.

Отрицательный баланс железа в организме сопровождается уменьшением содержания железа в эритроцитах и ферритине, снижением количества трансферрина, нарушением функций железозависимых ферментов, появлением протопорфирина в эритроцитах.