Статины

Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств. Благодаря им впервые в истории медицины достигнута стратегическая цель — сокращение кардиологической и общей летальности у ранее бесперспективной когорты больных коронарным, мозговым и периферическим атеросклерозом.

Первый препарат группы статинов — мевастатин (оригинальное название — компактин) был выделен Endo в 1976 г. из культуры грибов Penicillium citricum и Penicillium brevicompactum. Ловастатин является продуктом жизнедеятельности грибов AsperGillus terreus и Monascus ruber, симвастатин и правастатин также имеют грибковое происхождение, но их молекула модифицирована. Остальные статины получают химическим синтезом. Характеристика статинов представлена в табл. 79.

Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени их лактоновое кольцо гидролизуется в активную оксикислоту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин содержат оксикислоту в нативной молекуле.

Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным метаболитам стереоструктурное сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному принципу блокируют НАДФ•Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоА — фермент, катализирующий превращение ГМГ-КоА в предшественник холестерина — мевалоновую кислоту.

Таблица 79. Статины

Препарат	Коммерческие названия	Суточная доза, мг*	Биодоступность, %	Связь с белками, %	Период полуэлиминации, ч	Элиминация
1. Статины, содержащие лактон
ЛОВАСТАТИН	МЕВАКОР РОВАКОР ХОЛЕТАР	10 — 20	30	95	3	10 % — с мочой, 83 % — с желчью в виде малоактивных метаболитов
СИМВАСТАТИН	ЗОКОР	5 — 10	25	95	10	13 % — с мочой, 60 % — с желчью в виде малоактивных метаболитов
2. Статины, содержащие оксикислоту
АТОРВАСТАТИН	ЛИПРИМАР	2,5	12	98	14	Образует два активных метаболита, 80% выводится с желчью
ПРАВАСТАТИН	ЛИПОСТАТ	10 — 20	34	50	1,5 — 2	20% — с мочой, 70% — с желчью в виде малоактивных метаболитов
РОЗУВАСТАТИН	КРЕСТОР	2	20	88	20	Выводится в неизмененном виде с мочой
ФЛУВАСТАТИН	ЛЕСКОЛ	20-40	24	98	1,4 — 3,2	6% — с мочой, 93 % — с желчью в виде неактивных метаболитов

Примечание. *- снижает содержание ЛПНПна25%.

Таким образом, статины, снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника, вызывают накопление предшественников холестерина. В других тканях статины создают очень низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоА, поэтому продукция холестерина компенсаторно возрастает.

Гены, кодирующие синтез рецепторов ало В/Е, имеют стероидзависимые элементы. При уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов. Повышается синтез рецепторов, участвующих в захвате из крови апо В-100-содержащих липопротеинов — ЛПНП и их предшественников (ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности). В биоптатах печени пациентов, подвергнутых холецистэктомии и до операции леченных статинами, активность рецепторов апо В/Е увеличивалась почти вдвое.

Статины через 3 — 4 нед. курсового приема уменьшают в крови количество холестерина ЛПНП и липопротеинов промежуточной плотности на 25 — 45 %, триглицеридов ЛПОНП — на 10 — 30%, повышают содержание холестерина ЛПВП на 8 — 10%. Препарат группы «суперстатинов» розувастатин снижает содержание холестерина ЛПНП на 50 — 65 %, триглицеридов ЛПОНП — на 37 — 40%, повышает количество холестерина ЛПВП на 6 — 18 %, что сопоставимо с эффектом экстракорпоральных процедур. Статины, за исключением аторвастатина и розувастатина, не изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, когда отсутствуют рецепторы апо В/Е. После трансплантации печени этим пациентам лечебное влияние статинов возобновляется.

Статины оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, стабилизируют атеросклеротические бляшки и уменьшают их размер, подавляют тромбообразование, стимулируют фибринолиз и продукцию окиси азота в эндотелии. Такие не обусловленные гиполипидемическим действием эффекты статинов обозначают как плеотропные эффекты.

Статины тормозят перекисное окисление ЛПНП, миграцию пенистых макрофагов в субэндотелиальное пространство, пролиферацию гладкомышечных клеток, снижают количество Т-лимфоцитов в липидной сердцевине атеросклеротической бляшки, увеличивают в ее покрышке содержание коллагеновых волокон и уменьшают активность металлопротеиназ, что повышает стабильность. Биохимический механизм противовоспалительного действия статинов обусловлен, как и механизм гиполипидемического влияния, нарушением синтеза холестерина. Как известно, мевалонат, образование которого задерживают статины, является предшественником нестероидных изопреноидов. Последние через цепь промежуточных взаимодействий тормозят функцию ядерных рецепторов

PPAR (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Этот эффект ослабляется под влиянием статинов, и таким образом они повышают экспрессию рецепторов PPAR. Активация рецепторов сопровождается торможением продукции цитокинов, хемокинов, молекул адгезии клеток.

Статины снижают в крови уровень С-реактивного белка. Этот негликозилированный белок синтезируется под влиянием интерлейкина-6 не только в гепатоцитах, но и в атеросклеротических бляшках. Высокое содержание С-реактивного белка ассоциируется с тяжелым воспалительным и атеросклеротическим поражением артерий. Этот белок тормозит в эндотелии синтез окиси азота, простациклина, повышает продукцию интерлейкинов-6 и 8, эндотелина-1, молекул клеточной адгезии, активирует миграцию макрофагов в субэндотели альный слой и пролиферацию гладкомышечных клеток.

Статины быстро всасываются из кишечника (от 30 до 98 % дозы). Прием пищи увеличивает всасывание ловастатина и не изменяет биодоступность других статинов. 85 % поступившей в кровь дозы задерживается в печени при первом пассаже. В гепатоцитах ловастатин, симвастатин и аторвастатин окисляются изоферментом ЗА4 цитохрома Р-450. Аторвастатин преобразуется в активные метаболиты, обеспечивающие 70 % ингибирования редуктазы ГМГ-КоА Правастатин и флувастатин окисляются изоферментом 2С9. Метаболиты статинов экскретируются с мочой и желчью.

Статины рассматривают как средства первого выбора при гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии. Препараты назначают однократно в вечернее время, после ужина, так как синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Отмена статинов сопровождается возвратом высокого уровня холестерина в ЛПНП, поэтому лечение проводят пожизненно. Добавление статинов к неотложной терапии рационально при острых коронарных синдромах.

Статины хорошо переносятся больными при длительном назначении. Только у 1 % больных они оказывают гепатотоксическое действие с дозозависимым ростом в крови активности аминотрансфераз (необходим контроль над функцией печени). У 0,1 % пациентов, леченных статинами, развиваются миалгия, миозит, в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз (повышение активности креатинфосфокиназы крови в 10 раз, рост содержания креатина) и почечная недостаточность вследствие миоглобинурии. Реже других статинов миопатию вызывают флувастатин и розувастатин. Риск появления миопатии возрастает в пожилом возрасте, при гриппе, почечной недостаточности, сахарном диабете, гипотиреозе, сочетании статинов с фибратами, кислотой никотиновой, дилтиаземом, циклоспорином и макролидами.

Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, — ловастатин и симвастатин — могут вызывать бессонницу.

Другие побочные эффекты статинов — диспепсические расстройства, аллергические реакции, экзема (при терапии симвастатином), ревматическая полимиалгия, васкулиты, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту, оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.

Статины противопоказаны при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных заболеваниях печени, печеночной недостаточности, индивидуальной непереносимости. Препараты с осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекционной патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости проведения больших операций.

Церивастатин (липобай) в 2001 г. был отозван с фармацевтического рынка, как вызывающий мышечные осложнения в 80 раз чаще, чем другие статины. Это связано с особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики. Церивастин отличается в группе статинов наиболее высокой биодоступностью, преобразованием в три активных метаболита при участии цитохрома Р-450 ЗА4, способностью нарушать биоэнергетику скелетных мышц. Этот препарат ингибирует редуктазу ГМГ-КоА в одинаковой степени в гепатоцитах и фибробластах²⁴, потенцирует миопатию, вызываемую фибратами.