Ib класс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие эрп

Мембраностабилизирующие средства IB класса ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД, МЕКСИЛЕТИН, ТОКАИНИД и ДИФЕНИН препятствуют возникновению и прогрессированию желудочковых форм аритмии:

• замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют инактивированные и открытые натриевые каналы);

• не изменяют (лидокаин, мексилетин) или ускоряют (дифенин) нарастание деполяризации в фазе 0;

• укорачивают ЭРП, повышая выход ионов калия в фазе 2;

• прекращают циркуляцию волны возбуждения, так как устраняют зону «функционального» блока в основном проводящем пути.

Противоаритмические средства IB класса оказывают преимущественное влияние на желудочки. Известно, что в желудочках потенциал действия имеет большую продолжительность, реполяризация протекает медленно, поэтому натриевые каналы длительно открыты и инактивированы.

Средства IB класса не нарушают проведение возбуждения по сердцу и не снижают сократимость миокарда. Проводимость натриевых каналов после блока восстанавливается быстро. Лидокаин, мексилетин и токаинид обладают свойствами местных анестетиков, дифенин является противоэпилептическим средством.

Лидокаин плохо всасывается при приеме внутрь и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (биодоступность — 15 — 35 %). После введения в вену создает максимальную концентрацию в крови «на конце иглы», при инъекции в мышцы — через 5 — 15 мин. В крови 50 — 80% молекул связано с альбуминами и белком острой фазы. Хорошо проникает через плаценту (в крови новорожденного концентрация достигает 40 — 55% от концентрации в крови матери). Элиминация лидокаина из крови происходит в два этапа:

быстрое снижение концентрации в результате перераспределения в скелетные мышцы и жировую ткань (период полуэлиминации — 8 мин);

медленное снижение концентрации вследствие биотрансформации в печени (период полуэлиминации — 100 — 120 мин).

Продукты окислительного N-деалкилирования лидокаина — моно-этилглицинксиламид и глицинксиламид — оказывают слабое противоаритмическое действие, но конкурируют с лидокаином за связь с натриевыми каналами, что ослабляет терапевтический эффект. Оба метаболита могут вызывать рвоту и судороги. Метаболиты и неизмененный лидокаин (10 %) выводятся почками. При инфузии в течение суток и длительнее, а также при тяжелой сердечной недостаточности и заболеваниях печени клиренс лидокаина снижается втрое.

Мексилетин и токаинид — структурные аналоги лидокаина для приема внутрь (биодоступность — 90 — 100%). Мексилетин подвергается метаболизму в печени, токаинид выводится в неизмененном виде. Период полуэлиминации мексилетина равен 5 — 15 ч, токаинида — 12 — 15 ч.

Противоаритмические средства IB класса применяют для неотложной терапии желудочковой тахикардии и экстрасистолии, профилактики фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда и интоксикации сердечными гликозидами. Лидокаин вливают в вену сначала одномоментно, затем капельно, а также вводят в мышцы. Мексилетин и токаинид назначают в вену и внутрь. При необходимости длительной поддерживающей терапии принимают таблетки «МЕКСИЛЕТИН-ДЕПО» пролонгированного действия.

Нежелательные эффекты противоаритмических средств IB класса — артериальная гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, ухудшение течения сердечной недостаточности. При быстром введении лидокаина в вену возможно развитие судорог. Мексилетин и токаинид вызывают тошноту, рвоту, диарею, тромбоцитопению, фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы (повышают летальность в 1,5 раза). Кроме того, лечение токаинидом создает опасность аплазии костного мозга и фиброза легких.

В токсических дозах препараты IB класса вызывают тремор, расстройство артикуляции речи, нистагм, дезориентацию, парестезию, потерю сознания.

Лидокаин, мексилетин и токаинид противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II — III степени, артериальной гипотензии, заболеваниях печени и почек, индивидуальной непереносимости. С осторожностью их назначают больным миастенией, эпилепсией, психическими расстройствами, а также амбулаторно людям, деятельность которых требует высокой психической и двигательной активности.

ДИФЕНИН, ускоряя развитие потенциала действия в фазе 0, облегчает проведение возбуждения по сердцу, усиливает сократительную деятельность миокарда. Уменьшает центральное симпатическое влияние на сердце.

Дифенин вводят в вену в виде натриевой соли для купирования суправентрикулярных и особенно желудочковых аритмий при интоксикации сердечными гликозидами. Его эффективная концентрация в крови сохраняется всего несколько минут, затем происходит перераспределение в жировую ткань. Устойчивый противоаритмический эффект наступает через 6 — 12 ч. Для поддерживающей терапии дифенин принимают внутрь, при этом он подвергается пресистемной элиминации (биодоступность — 88 — 96 %). Период полуэлиминации дифенина вариабельный: зависит от дозы и степени индукции цитохрома Р-450 (8 — 60 ч).

При передозировке дифенина возникают артериальная гипотензия, трепетание предсердий, атаксия, нистагм, гипертермия, лимфаденопатия, боль в суставах, затрудняется дыхание, нарушается психика. У пациентов, длительно принимавших дифенин, возможны диспепсия и гиперплазия десен. Дифенин как индуктор цитохрома Р-450 ускоряет инактивацию фолиевой кислоты, витаминов D и К с развитием соответственно макроцитарной анемии, геморрагии и остеопатии.

Дифенин противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердечной недостаточности, миастении, истощении больных, беременности.

IС класс — блокаторы натриевых каналов, имеющие различное влияние на ЭРП

Средства этой группы ЭТАЦИЗИН, ПРОПАФЕНОН и ФЛЕКАИНИД блокируют открытые и инактивированные натриевые каналы.

Этацизин близок по химическому строению и действию этмозину. Он является средством IС и IV классов (блокирует натриевые и кальциевые каналы), удлиняет время проведения возбуждения и рефрактерный период в предсердиях, атриовентрикулярном узле, системе Гиса — Пуркинье.

Этацизин назначают внутрь и в вену при суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии, пароксизмальной и постоянной желудочковой тахикардии, пароксизмальной фибрилляции предсердий, в том числе при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта. Период полуэлиминации и длительность терапевтического эффекта составляют 2,5 ч.

Пропафенон представляет собой смесь d- и l-изомеров (имеют одинаковую противоаритмическую активность). Блокирует натриевые и кальциевые каналы в предсердиях и желудочках с медленным восстановлением проводимости после блока, является антагонистом β-адренорецепторов, что обеспечивает 40% противоаритмического действия. Укорачивает ЭРП в проводящих путях и удлиняет его в сократительном миокарде. Замедляет проведение потенциалов действия в основных и дополнительных путях предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков.

Пропафенон полностью всасывается из кишечника, подвергается пресистемному метаболизму (биодоступность — 50%). Окисляется изоферментом 206 цитохрома Р-450 печени с образованием метаболитов, оказывающих противоаритмическое действие. Период полуэлиминации — 4 — 5 ч, длительность действия — 4 — 10 ч.

Пропафенон назначают внутрь при трепетании и фибрилляции предсердий пароксизмального типа, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. Он менее эффективен при желудочковых аритмиях у пациентов с нестабильной стенокардией, кардиосклерозом, после трансмурального инфаркта миокарда.

Флекаинид длительно блокирует натриевые, кальциевые и калиевые каналы с медленным восстановлением их проводимости; укорачивает потенциал действия в волокнах Пуркинье и удлиняет потенциал действия в кардиомиоцитах желудочков. Избирательно подавляет антидромное проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле.

Флекаинид принимают внутрь. Он хорошо всасывается (85 — 90%), окисляется в печени при участии изоформы 2D6 цитохрома Р-450. У 7% населения Кавказа и афроамериканцев такая изоформа отсутствует. При заболеваниях печени не наступает кумуляция флекаинида, так как компенсаторно усиливается его экскреция почками. Период полуэлиминации составляет при кислой реакции мочи 13 ч, при щелочной реакции — 20 ч.

Флекаинид назначают внутрь для поддержания синусового ритма при суправентрикулярных аритмиях, в том числе у больных фибрилляцией предсердий без органических поражений сердца.

Побочное действие средств IС класса — блокады и аритмогенный эффект (увеличивают частоту сокращений желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий, вызывают желудочковую тахикардию типа «пируэт», что повышает летальность на 42%). Средства IС класса ухудшают течение сердечной недостаточности, вызывают диспепсические расстройства, головокружение, головную боль, нарушают вкусовые ощущения и зрение. Этацизин ухудшает коронарный кровоток. Пропафенон как β-адреноблокатор вызывает брадикардию и бронхоспазм.

Противоаритмические средства IС класса противопоказаны при синоатриальной блокаде II степени, атриовентрикулярной блокаде II-III степени, блокаде внутрижелудочковой проводящей системы, тяжелой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, нарушении функции печени и почек. Осторожность необходима при синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде I степени, неполной блокаде ножек пучка Гиса и волокон Пуркинье.

Противоаритмические средства IB — IС классов

Отечественное противоаритмическое средство ЭТМОЗИН — структурный аналог нейролептиков, со ω (омега)-производное фенотиазина. Длительно блокирует натриевые каналы, не нарушает сократимость миокарда, обладает умеренными коронарорасширяющим, спазмолитическим, гипотензивным и холиноблокирующим эффектами. К недостаткам этмозина можно отнести выраженную пресистемную элиминацию и в связи с этим низкую (38 — 50%) биодоступность, а также короткое действие (период полуэлиминации — 0,7 — 4,1 ч). Один из метаболитов этмозина обладает противоаритмической активностью.

Этмозин назначают в вену и мышцы для купирования пароксизмальной желудочковой тахикардии и внутрь для профилактики возврата этой формы аритмии. Препарат хорошо переносится, хотя изредка вызывает головокружение, головную боль, онемение языка, кожный зуд, боль в эпигастральной области, имеет слабые аритмогенные свойства. При введении этмозина в мышцы возможна местная болезненность. Он противопоказан при слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II — III степени, кардиогенном шоке, инфаркте миокарда с бессимптомной желудочковой аритмией. Недопустимы инъекции этмозина под кожу. Интервал между приемами этмозина и антидепрессантов — ингибиторов МАО должен быть не менее 2 нед.