Селективные агонисты рецепторов серотонина

СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) — наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT₁ в медицинскую практику позволило уточнить патогенез мигрени.

Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5-HT_lD, в 5 раз слабее связывается с рецепторами 5-НТ_1В, в 12 раз слабее — с рецепторами 5-НТ_1А, проявляет очень низкий аффинитет к рецепторам 5-НТ_1Е, не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино-рецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.

При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин, после приема внутрь — спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками плазмы — 14 — 21 %, период полуэлиминации — 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.

Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени без ауры, частых (до 4 — 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 — 4 ч от начала приступа, мигрени с аурой.

Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезия, сонливость. 3 — 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана — аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены суматриптана.

Противопоказания к назначению суматриптана — неконтролируемая артериальная гипертензия, вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену. Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами — 24 ч) и ингибиторами МАО (интервал — 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскармливание.

Новые селективные агонисты 5-НТ_1В и 5-HТ_1D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.

ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.

Биодоступность золмитриптана составляет 40%. Максимальная концентрации создается в крови через 2 — 4 ч после приема внутрь. Связь с белками — 25%, период полуэлиминации — 2,5 — 3 ч. Две трети подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится почками в неизмененном виде. На фоне лечения ингибиторами МАО дозу золмитриптана снижают.

Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степени тяжести, протекающей с аурой и без ауры. Он устраняет головную боль, светобоязнь, повышенную чувствительность, тошноту как в начале приступа, так и через 4 ч после его развития. Привыкание к золмитриптану отсутствует.

Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные. Препарат может вызывать слабость, сухость во рту, головокружение, сонливость, парестезию, ощущение тепла. Только у 1 — 2% больных возникают неприятные ощущения в области сердца. Золмитриптан хорошо переносится пожилыми больными и людьми, страдающими артериальной гипертензией.

НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) и РИЗАТРИПТАН (МАКСАЛТ) в большей степени суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 — 74 %), быстро проникают в головной мозг. Связь этих препаратов с белками — 30%, период полуэлиминации — 6 ч.

Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени

Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят профилактическую терапию в следующих случаях:

• приступы возникают два или более раз в месяц и сопровождаются снижением трудоспособности;

• приступы протекают длительно и приводят к тяжелым осложнениям;

• можно предсказать время следующего приступа (например, при менструальной мигрени);

• терапия при приступах неэффективна или противопоказана.

Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6 — 12 нед. Оно эффективно у 60 — 70 % пациентов, число приступов должно снизиться вдвое. Длительность каждого курса фармакотерапии — 2 — 6 мес. (табл. 38).

Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени

Лекарственные средства	Механизм действия при мигрени	Побочные эффекты
Антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата моноаминов (амитриптилин, доксепин, флуоксетин, сертралин)	Блокируют нейрональный захват серотонина, снижают возбудимость ядра тройничного нерва и угнетают проведение боли на уровне ядра спинномозгового пути тройничного нерва, ослабляют депрессию, панические атаки и бессонницу, сопровождающие мигрень	Седативный и антихолинергический эффекты, повышение аппетита (амитриптилин); диспепсия, снижение аппетита, тремор, потливость, половая дисфункция (избирательные блокаторы захвата серотонина)
Антидепрессанты — ингибиторы МАО (изокарбоксазид, фенелзин)	Повышают уровень эндогенного серотонина, блокируя его инактивацию	Бессонница, тошнота, ортостатическая гипотензия
Нейролептики (сульпирид)	Сульпирид в малых дозах (200 мг и меньше) повышает освобождение дофамина, блокируя пресинаптические D2-рецепторы в мезокортико-лимбической системе; ослабляет сопутствующие симптомы мигрени — головную боль напряжения, тревогу, депрессию, вегетативные расстройства	Возбуждение, галакторея (у 20% пациентов)
Противосудорожные средства (вальпроаты, топирамат)	Изменяют серотонинергическую передачу на уровне дорзального ядра шва, потенцируют эффекты ГАМК, ослабляют действие глутаминовой кислоты	Головокружение, тремор кистей рук, нарушение координации движений, сонливость, гепатотоксичность (вальпроаты), утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления, спутанность сознания, снижение массы тела, мочевые конкременты (топирамат)
Метисергид (сансерт)	Синтетический аналог алкалоидов спорыньи, антагонист рецепторов серотонина 5-НТ2A применяется при тяжелых формах мигрени	Тошнота, рвота, диарея, редко — фиброз легких, клапанов сердца и забрюшинного пространства, коронароспазм, почечная недостаточность
Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, ибупрофен, напроксен)	Тормозят агрегацию тромбоцитов и выделение ими серотонина; кислота ацетилсалициловая (по 500 мг два раза в сутки или 1000 мг на ночь) оказывает лечебный эффект при длительности приступа не более 1 сут., средней тяжести атак, возникновении приступов в ночное время, отсутствии тревожно-ипохондрических и вегетативных расстройств	Носовые кровотечения, общая слабость, тяжесть и боль в эпигастрии (у 10% пациентов)
β-Адреноблокаторы (анаприлин, надолол, атенолол, метопролол)	Повышают выделение серотонина, воздействуя на пресинаптические 5-НТ1B/D гетерорецепторы или β2-адренорецепторы; являются антагонистами рецепторов 5-НТ2B ответственных за развитие асептического воспаления в твердой мозговой оболочке; устраняют атонию сосудов головного мозга, оказывают противотревожное действие; являются препаратами выбора при мигрени у пациентов, имеющих тревожные расстройства и высокое АД	Чувство усталости, угнетение сердца, спазм гладких мышц, потенцирование гипогликемии, синдром отдачи
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, флунаризин, нимодипин, дилтиазем)	Блокируют кальциевые каналы, что модулирует эффекты серотонина; вызывают хороший эффект при частых среднетяжелых приступах со зрительной и пролонгированной аурой, мигрени с неврологическими симптомами сосудистой природы, эффективность ниже при артериальной гипотензии, личностной тревоге, головной боли напряжения	Слабость, умеренная артериальная гипотензия, головокружение, запор, при лечении верапамилом — брадикардия