Лекция 41 мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики) диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона

Сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na⁺ — К⁺ — 2Сl^-)

Сильнодействующие диуретики оказывают мощный и непродолжительный мочегонный эффект. Информация о лекарственных средствах представлена в табл. 58. По силе мочегонного действия их можно расположить в следующем порядке: буметанид > пиретанид > торасемид > фуросемид.

Сильнодействующие диуретики являются органическими кислотами. Фуросемид, буметанид, ксипамид, пиретанид и торасемид имеют сульфонамидную группу, кислота этакриновая — пролекарство, производное дихлорфеноксиуксусной кислоты. Активное соединение образуется после связывания метиленовой группы кислоты этакриновой с сульфгидрильной группой цистеина.

Сильнодействующие диуретики подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах при участии транспортера органических анионов III типа, поступают в первичную мочу и с ее током достигают толстого сегмента восходящего колена петли нефрона. Здесь в апикальной мембране нефроцитов они ингибируют симпорт Na⁺ — К⁺ — 2Сl^-, блокируя участок связывания Сl^- на белке-симпортере.

Под влиянием сильнодействующих диуретиков повышается синтез простагландинов группы Е и простациклина из арахидоновой кислоты жировых депо. Эти метаболиты расширяют почечную артерию и улучшают кровоснабжение почек. В нефроцитах диуретики инактивируют Na⁺, К⁺-АТФ-азу базальной мембраны, микросомальную Са²⁺-зависимую АТФ-азу, аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, дегидрогеназу простагландинов, нарушают тканевое дыхание. Кислота этакриновая ослабляет действие вазопрессина (антидиуретический гормон) в собирательных трубочках.

При назначении сильнодействующих диуретиков увеличивается экскреция Na⁺ (15 — 25 %), К⁺, Н⁺, Са²⁺, Mg²⁺, Сl^-. Средства с сульфонамид ной группой, ингибируя карбоангидразу в проксимальных извитых канальцах, повышают выведение НСО₃^- и фосфатов.

Таблица 58. Сильнодействующие диуретики

Препарат	Коммерческие названия	Относительная активность	Биодоступ ность, %	Элиминация	Период полуэлиминации, ч	Пути введения
Средства с сульфонамидной группой
ФУРОСЕМИД	ЛАЗИКС	1	60 — 70	88% — с мочой, 12% — с желчью (в виде глюку ронида)	0,5 — 1	Внутрь, в мышцы, в вену
БУМЕТАНИД	БУФЕНОКС ЮРИНЕКС	20 — 40	80 — 90	81 % — с мочой, 19% — с желчью (45 % в неизмененном виде, остальное количество — в виде глюку ронида)	1 — 1,5	Внутрь, в мышцы, в вену
КСИПАМИД	АКВАФОР	3	85 — 90	90% — с мочой, 10 % — с желчью (в виде глюку ронида)	7	Внутрь
ПИРЕТАНИД	АРЕЛИКС	3	90	С мочой (50% в неизмененном виде, остальное количество — в виде глюкуронида)	1 — 1,5	Внутрь
ТОРАСЕМИД	УНАТ	3	85 — 90	С мочой в виде глюкуронида	1 — 1,5	Внутрь, в вену
Средства, не имеющие сульфонамидной группы
КИСЛОТА ЭТАКРИНОВАЯ	УРЕГИТ ЭДЕКРИН	0,7	90	60 — 80% — с мочой, 20 — 40% — с желчью (20 — 30% в неизмененном виде, остальное количество — в виде глюкуронида)	1 — 4	Внутрь, в вену

В просвете восходящего колена петли под влиянием сильнодействующих диуретиков уменьшается положительный потенциал, вызываемый в норме циклическим транспортом ионов калия. Это стимулирует выведение ионов магния и кальция. Развивается выраженная гипомагниемия. Потерю кальция компенсирует его реабсорбция в дистальных извитых канальцах. Избыточная секреция ионов калия и водорода происходит в дистальных канальцах и собирательных трубочках в ответ на поступление большого количества NaCl и воды. Гипокалиемия в наименьшей степени развивается при приеме торасемида. Этот препарат препятствует эффектам альдостерона — ингибирует секрецию гормона корой надпочечников и нарушает его связывание с рецепторами в нефроцитах дистальных канальцев.

Сильнодействующие диуретики вызывают метаболический гипохлоремический алкалоз, так как увеличивают секрецию в мочу Н⁺, в большей степени стимулируют экскрецию Сl^-, чем выведение НСО₃^-.

Мочегонное действие фуросемида и ксипамида сохраняется при снижении клубочковой фильтрации до 5 — 10 мл/мин, остальные препараты эффективны при клубочковой фильтрации не меньше 30 мл/мин. Сильнодействующие диуретики ослабляют канальцево-клубочковую обратную связь, препятствуя входу NaCl в клетки плотного пятна.

Сильнодействующие диуретики расширяют артерии и вены. Расширение артерий вызывает гипотензию. Венозное депонирование крови снижает преднагрузку на сердце. Внеклеточная вода удаляется из тканей через расширенные вены в кровь.

Как известно, рост ОЦК и содержания Na⁺ в крови необходимо в начальном периоде застойной сердечной недостаточности для поддержания сердечного выброса и достаточного кровоснабжения органов. При увеличении диастолических объема крови и давления в левом желудочке усиливаются сердечные сокращения по механизму Франка — Стерлинга. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, возникают миогенная дилатация и ослабление сердечных сокращений. Диуретики повышают венозное депонирование крови (уже в первые 10 мин после введения в вену), снижают ОЦК и давление заполнения кровью левого желудочка (преднагрузку). Таким образом они создают условия для восстановления механизма Франка — Стерлинга и усиления сократительной функции миокарда. Терапию диуретиками в малых дозах сочетают с ограничением поваренной соли в пищевом рационе до 1 — 3 г в день. При использовании препаратов в больших дозах ограничение употребления натрия хлорида может вызывать дегидратацию и гипохлоремический алкалоз.

Сильнодействующие диуретики хорошо всасываются в кишечнике. 90 — 99% их молекул связывается с альбуминами. При приеме препаратов внутрь диурез возрастает в течение первого часа и сохраняется на высоком уровне 4 — 6 ч. Продолжительность мочегонного эффекта ксипамида составляет 12 — 24 ч. После внутривенного вливания мочегонный эффект наступает через 5 — 15 мин и длится 2 — 4 ч. Введение диуретиков в вену необходимо при сердечной недостаточности, отеке мозга и легких, для форсированного диуреза. При внутривенной инфузии концентрация препаратов в крови оказывается меньшей, чем при их приеме внутрь в той же дозе. В итоге уменьшается риск появления побочных эффектов.

Показания для применения сильнодействующих диуретиков следующие:

• острая и хроническая сердечная недостаточность (II — III функциональные классы);

• отек легких, сердечная астма;

• отек мозга;

• цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

• острая и хроническая почечная недостаточность;

• гипертонический криз, эклампсия;

• глаукоматозный криз;

• необходимость форсированного диуреза при отравлениях водорастворимыми токсинами;

• гиперкальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации паращитовидных желез, приеме антацидов.

При терапии сильнодействующими диуретиками возможно развитие ряда побочных эффектов. Среди них клиническое значение имеют:

• гипокалиемия и гипомагниемия (реже — гипокальциемия);

• гипохлоремический алкалоз;

• дегидратация, внезапно возникающий профузный диурез (за сутки выделяется до 6 — 10 л воды);

• ухудшение экскреции мочевины и креатинина;

• ортостатическая гипотензия;

• неврит слухового нерва с обратимой нейросенсорной тугоухостью (нарушаются электролитный гомеостаз эндолимфы внутреннего уха и снабжение кислородом клеток спирального органа);

• гиперурикемия с обострением подагры (снижается секреция мочевой кислоты в проксимальных извитых канальцах из-за конкуренции с диуретиками за связь с белками-переносчиками, возрастает реабсорбция мочевой кислоты в ответ на значительную потерю жидкости);

• гипергликемия (нарушаются транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшается секреция инсулина);

• повышение в крови содержания холестерина в атерогенных фракциях липопротеинов (в первые 3 — 6 мес. терапии);

• интерстициальный нефрит;

• образование в почках оксалатных и фосфатных камней;

• острый панкреатит (очень редко);

• кожная сыпь, фотосенсибилизация, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические расстройства.

Дополнительные побочные эффекты кислоты этакриновой — желудочные кровотечения у больных язвенной болезнью, боль по ходу вены и тромбофлебит при внутривенном вливании. Как правило, кислоту этакриновую назначают при непереносимости сульфаниламидов. Ксипамид может вызывать судороги, тремор, тревогу, желтуху, острый холецистит, апластическую анемию, нарушает зрение.

При внезапном прекращении терапии сильнодействующими диуретиками иногда возникает синдром отдачи со значительным снижением мочеобразования.

Сильнодействующие диуретики противопоказаны при гипокалиемии, дегидратации, алкалозе, печеночной недостаточности (усиливают печеночную энцефалопатию), тяжелой почечной недостаточности, механической непроходимости мочевыводящих путей, сахарном диабете, панкреатите, повышенной чувствительности, терапии антибиотиками-аминогликозидами (повышается ототоксичность), в первой половине беременности (ухудшают кровоток в плаценте), во время грудного вскармливания. Кислоту этакриновую не назначают при язвенной болезни и детям до двух лет.