Лекция 43 противоподагрические средства

Подагра (греч. podagra — капкан, ломота, слабость в ногах; от pus, podos — нога, стопа, agra — захват, приступ) — хроническое рецидивирующее заболевание с суставными манифестациями на фоне повышенного содержания уратов в крови (гиперурикемия) у людей с избыточной продукцией и уменьшенной экскрецией мочевой кислоты (конечный продукт метаболизма пуринов). Острый приступ подагры возникает как воспалительная реакция в тканях суставов в ответ на отложение кристаллов натрия урата.

Подагра встречается только у человека, так как в организме человека мочевая кислота является конечным продуктом сложной цепи преобразований в обмене пуринов. У других млекопитающих функционирует фермент уриказа, превращающий мочевую кислоту в растворимый аллантоин, легко выводимый почками.

Подагрой преимущественно страдают взрослые мужчины в возрасте 40 — 50 лет. У женщин эстрогены повышают почечную экскрецию мочевой кислоты. Фактором риска служит избыточное употребление жиров, алкоголя и особенно продуктов, богатых пуринами. Около 40 % больных имеют указания на наличие подагры у родственников. В 23 % случаях подагра сочетается с мочекаменной болезнью.

При подагре в воспаленном суставе нейтрофилы и макрофаги окружают и активно фагоцитируют кристаллы. Эти клетки выделяют провоспалительные факторы — простагландины, интерлейкин-1, ферменты лизосом и специфический гликопротеин. В эксперименте при введении в суставы гликопротеин вызывает тяжелый артрит, не отличимый по гистологическим изменениям от артрита, возникающего после инъекции кристаллов мочевой кислоты. Прогрессированию подагры способствует продукция лактата клетками синовиальной оболочки и нейтрофилами, так как ацидоз усиливает кристаллизацию мочевой кислоты. Нередко возникает подагрическая нефропатия с отложением уратов в паренхиме почек. При этом прежде всего нарушаются канальцевые функции, а клубочковая фильтрация длительно сохраняется на уровне нормы.

Переход интермиттирующей подагры в хроническую форму характеризуется образованием в костях и мягких тканях внесуставных кристаллических отложений (тофусы) и развитием хронического артрита с деформацией суставов и тутоподвижностью.

Подагра в каждом периоде ее проявления требует адекватной и целенаправленной терапии. Противоподагрические средства назначают больным интермиттирующей подагрой как в остром (подагрический артрит), так и в межприступном периоде, а также больным хроническим подагрическим полиартритом и тофусной подагрой. Применяют три группы лекарственных средств (табл. 61):

• колхицин (оказывает противовоспалительное действие только при подагре, высокотоксичен);

• аллопуринол (ингибирует конечный этап синтеза мочевой кислоты);

• урикозурические средства (стимулируют экскрецию мочевой кислоты).

После установления диагноза подагры лечение должно быть направлено на скорейшее купирование болей при остром артрите и ограничение поступления пуринов в организм (из рациона питания исключаются мясо, грибы, бобовые, пиво, вино). Рекомендуется обильное питье (1 — 2 л в сутки), в том числе столовой минеральной воды. Нестероидные противовоспалительные средства назначают для облегчения боли, так как простагландины участвуют в патогенезе подагрического артрита. Некоторые препараты этой группы обладают урикозурическим влиянием.

Терапию в межприступном периоде проводят при 3 — 4 атаках острого артрита в течение года.

КОЛХИЦИН — алкалоид клубнекорневищ безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.), производное фенантрена. Быстро уменьшает боль при остром приступе подагры, препятствует ее прогрессированию.

Безвременник как очень ядовитое растение описал известный врач Древней Греции Диоскорид (I век н. э.). При подагре безвременник рекомендовал применять немецкий врач von Stork (1763 г.). Бенджамин Франклин, страдавший от тяжелой подагры, популяризировал безвременник в США. В 1820 г. Пьер Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили колхицин.

Колхицин избирательно подавляет воспаление суставов, вызванное уратами. Не обладает лечебным действием при артритах другой этиологии, не влияет на концентрацию мочевой кислоты в крови и ее экскрецию в почках. Колхицин, связывая тубулин, деполимеризует нити веретена во время митоза в нейтрофилах и других клетках воспалительного инфильтрата. Нарушает миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, тормозит их фагоцитарную функцию, продукцию лактата, выделение протеолитических ферментов и гликопротеина, нормализует рН в суставах.

Таблица 61. Противоподагрические средства

Группы препаратов	Средства для
	купирования острого приступа подагры	профилактики приступов подагры
Противовоспалительные средства	Колхицин Индометацин Кетопрофен Напроксен Глюкокортикоиды	Колхицин
Средства, угнетающие образование мочевой кислоты		Аллопуринол (при экскреции мочевой кислоты > 600 мг/сут, заболеваниях почек)
Средства, способствующие выведению мочевой кислоты		Пробенецид Антуран (при экскреции мочевой кислоты < 600 мг/сут)

Колхицин блокирует деление растительных и животных клеток in vivo и in vitro. Митоз останавливается в метафазе из-за деструкции нитей веретена. Вначале нарушается размножение быстро пролиферирующих клеток. В большой дозе колхицин вызывает гибель клеток, полностью прекращая митозы. Такой же антимитотический эффект оказывают алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин), подофиллотоксин и гризеофульвин.

Колхицин уменьшает выделение гистамина из гранул тучных клеток, секрецию инсулина, перемещение гранул меланина в меланофорах. Не установлено, возникают ли эти эффекты от терапевтических концентраций колхицина в клинике; не известна роль повреждений микротрубочек в нарушении подвижности гранул.

Колхицин вызывает гипотермию, угнетает дыхательный центр и нервно-мышечную передачу, повышает АД, так как возбуждает сосудодвигательный центр и прямо суживает сосуды, повышая их чувствительность к катехоламинам. Быстро всасывается из кишечника. Пик концентрации в крови развивается через 0,5 — 2 ч. Участвует в энтерогепатической циркуляции, не связывается с белками крови. Накапливается в печени, почках, селезенке. Преимущественно выводится желчью и железами кишечника, 10 — 20% дозы покидает организм с мочой. При заболеваниях печени почечная экскреция возрастает. Колхицин определяется в гранулоцитах и моче через 9 дней после однократной внутривенной инъекции.

Колхицин назначают внутрь или медленно в вену для купирования острого приступа подагры. У 5 % больных боль, отек и гиперемия суставов проходят в первые несколько часов, у 75 % пациентов лечебный эффект наступает спустя 12 ч, достигая максимума через 48 — 72 ч. Особая осторожность требуется при лечении колхицином пожилых людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек, печени и желудочно-кишечного тракта. Профилактически колхицин назначают при подагре с частыми рецидивами артрита, в первые месяцы терапии аллопуринолом и урикозурическими средствами, чтобы избежать обострения.

Колхицин показан также при семейной средиземноморской лихорадке (снижает активность дофамин-β-гидроксилазы), первичном амилоидозе (предотвращает образование амилоидных фибрилл), склеродермии, болезни Бехчета, псориазе (улучшает состояние кожи), рассеянном склерозе, первичном билиарном циррозе печени.

Колхицин подавляет митотическое деление клеток эпителия кишечника, прежде всего тонкого. Через несколько часов после его введения появляются тошнота, рвота, диарея, боль в животе. При первых курсах терапии нарушения со стороны пищеварения особенно выражены и не зависят от дозы и пути введения колхицина. При повторных курсах токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт можно уменьшать, используя внутривенные инъекции препарата в малой дозе. Симптомы острого отравления колхицином — жгучая боль в горле, геморрагический гастроэнтерит, системный васкулит, гематурия, олигурия, нервно-мышечная блокада, паралич дыхательного центра.

Колхицин, оказывая токсическое действие на костный мозг, может вызывать обратимую лейкопению, сменяемую базофильным лейкоцитозом. Известны случаи нейропатии и проксимальной миопатии у пациентов с заболеваниями почек. Длительное лечение колхицином создает опасность агранулоцитоза, апластической анемии, миопатии, импотенции и алопеции (облысение).

Колхицин противопоказан при аллергии, заболеваниях пищеварительной и сердечно-сосудистой систем, почек, лейкопении, нарушении костномозгового кроветворения, гнойной инфекции, алкоголизме, беременности, людям преклонного возраста. При клиренсе креатинина меньше 50 мл/мин дозу колхицина снижают наполовину, при клиренсе ниже 10 мл/мин колхицин не применяют.

АЛЛОПУРИНОЛ (МИЛУРИТ) применяют для лечения первичной гиперурикемии при подагре и вторичной гиперурикемии, возникающей при заболеваниях системы крови и противоопухолевой терапии. Как структурный аналог гипоксантина, аллопуринол нарушает конечный этап биосинтеза мочевой кислоты.

Аллопуринол и его активный метаболит аллоксантин (оксипуринол) ингибируют ксантиноксидазу. Этот фермент катализирует окисление метаболита пуринов — гипоксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. В малой дозе аллопуринол является субстратом и конкурентным ингибитором, в большой дозе блокирует фермент неконкурентно. Неконкурентный ингибитор аллоксантин образуется под влиянием ксантиноксидазы.

При лечении аллопуринолом снижаются концентрация мочевой кислоты в крови и ее почечная экскреция, выводятся более растворимые в воде гипоксантин и ксантин. Рассасываются кристаллы натрия урата в тканях суставов, не образуются уратные камни в почках. В начале терапии возможно обострение подагрического артрита из-за мобилизации тканевых ресурсов мочевой кислоты. У пациентов с очень высокой гиперурикемией возникает опасность образования почечных камней на основе ксантина. Для профилактики этого осложнения полезно обильное щелочное питье.

Аллопуринол быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови появляется через 30 — 60 мин. 20% невсосавшегося аллопуринола выводится кишечником. Аллопуринол не связывается с белками крови, распределяется во всех тканях (концентрация в мозге составляет 1/3 от концентрации в крови). 10 — 30% дозы выводится почками в неизмененном виде. Аллоксантин медленно фильтруется в клубочках и подвергается секреции. Период полуэлиминации аллопуринола — 2 — 3 ч, аллоксантина — 18 — 30 ч.

Аллопуринол назначают внутрь для профилактики приступов тяжелой хронической подагры пациентам с отложением кристаллов в суставах, тофусами, уратными камнями в почках, нефропатией. Концентрацию мочевой кислоты в крови снижают до 6 мг/дл (0,36 ммоль/л). Лечение не начинают во время острого приступа, в первые месяцы рациональна комбинация с колхицином. Аллопуринол также уменьшает гиперурикемию и риск образования камней в почках при заболеваниях крови, химиотерапии и лучевой терапии лейкозов, лимфом и других злокачественных опухолей, на фоне применения мочегонных средств.

Аллопуринол хорошо переносится большинством больных. У 5 — 20 % пациентов он вызывает кожные аллергические реакции (зуд, крапивница, сыпь), диспепсические расстройства, головную боль, обострение подагры. При заболеваниях почек и на фоне приема тиазидных диуретиков аллопуринол может вызывать дерматит, повышение активности аминотрансфераз в крови, эозинофильный лейкоцитоз, апластическую анемию, почечную недостаточность. При тяжелых осложнениях прием аллопуринола прекращают.

Аллопуринол, ингибируя ксантиноксидазу, нарушает метаболизм меркаптопурина и азатиоприна. Дозы этих препаратов уменьшают на 1/4 — 1/3- Аллопуринол задерживает инактивацию циклофосфана, антикоагулянтов непрямого действия, активного метаболита теофиллина — 1-метилксантина, повышает в крови концентрацию теофиллина. Удлиняет период полуэлиминации пробенецида и усиливает его урикозурический эффект. Пробенецид повышает клиренс аллоксантина, что потребует увеличения дозы аллопуринола.

Урикозурические средства стимулируют экскрецию мочевой кислоты. Как известно, в почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кислоты, в проксимальных извитых канальцах она подвергается секреции. 80 % мочевой кислоты реабсорбируется. В реабсорбции участвует белок-переносчик щеточной каемки апикальной мембраны нефроцитов. Он транспортирует мочевую кислоту в нефроциты в обмен на выведение органических и неорганических анионов в мочу. Органические анионы урикозурических средств, конкурируя с мочевой кислотой за систему реабсорбции, переносятся в кровь, а мочевая кислота остается в просвете канальцев.

Парадоксальный эффект урикозурических средств заключается в увеличении или торможении экскреции мочевой кислоты в зависимости от дозы препаратов. В малых дозах они подавляют секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах, в больших дозах угнетают ее реабсорбцию. Новый препарат бензбромарон в любой дозе уменьшает реабсорбцию, а также тормозит синтез пуринов и всасывание мочевой кислоты из кишечника. Двухфазное влияние в диапазоне терапевтических доз оказывают салицилаты (противопоказаны при подагре).

У 1/3 больных подагрой урикозурические средства вдвое увеличивают экскрецию мочевой кислоты в почках. Это сопровождается рассасыванием кристаллов в суставах, прекращением воспалительного отека и боли, улучшением подвижности. Мочевая кислота имеет рК_а=5,6, поэтому диссоциирует и растворяется при щелочной реакции мочи. Для профилактики образования уратных камней в почках рекомендуют ежедневно употреблять не менее двух литров щелочной минеральной воды.

АНТУРАН (СУЛЬФИНПИРАЗОН) — производное пиразолона, химический аналог бутадиона, у которого бутил заменен на боковую цепь, содержащую сульфоксид, кислота с рК_а=2,8. В больших дозах тормозит реабсорбцию мочевой кислоты, в малых дозах — подавляет ее секрецию. Уменьшает секрецию органических анионов. В печени ингибирует метаболизм ксенобиотиков (сахаропонижающие производные сульфонилмочевины, антикоагулянт непрямого действия варфарин). Является слабым антиагрегантом (ингибирует циклоксигеназу, снижает освобождение АДФ и серотонина из гранул тромбоцитов).

Антуран полностью всасывается из кишечника. 98 — 99 % его дозы связано с альбуминами. Подвергается секреции в почечных канальцах, плохо реабсорбируется. Через 24 ч 50 % дозы поступает в мочу, 90 % выводится в неизмененном виде, остальное количество превращается в активный N¹-n-оксифенильный метаболит. Период полуэлиминации — 3 ч, урикозурическое действие сохраняется около 10 ч.

При лечении антураном у 10 — 15 % больных возникает диспепсия (антуран принимают после еды). Он реже, чем пробенецид, вызывает кожную сыпь. В эксперименте установлено, что антуран угнетает гемопоэз. При длительной терапии требуются периодические анализы крови.

ПРОБЕНЕЦИД — производное бензойной кислоты (рК_а=3,4), первоначально предложен как средство для пролонгирования действия бензилпенициллина. В проксимальных извитых канальцах почек тормозит секрецию антибиотиков группы пенициллина, глюкуронидов напроксена, кетопрофена и индометацина, вдвое увеличивая их концентрацию в крови. Урикозурический эффект обусловлен торможением реабсорбции мочевой кислоты. К пробенециду развивается привыкание.

Пробенецид ухудшает транспорт метаболита серотонина — 5-оксииндолуксусной кислоты и других биогенных кислот из субарахноидального пространства в кровь, задерживает в головном мозге бензилпенициллин; нарушает секрецию в желчь рифампицина и диагностических средств (индоцианин, бромсульфалеин).

Пробенецид полностью всасывается из кишечника. Пик концентрации в крови создается через 2 — 4 ч. 85 — 95 % дозы связано с альбуминами крови. Свободная фракция фильтруется в клубочках, связанная фракция подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах. Реабсорбируется при щелочной реакции мочи. В печени окисляется в активные метаболиты, небольшое количество подвергается глюкуронированию. Период полуэлиминации варьирует от 5 до 8 ч.

Побочные эффекты пробенецида возникают редко. У 2 — 4 % пациентов появляются раздражение пищеварительного тракта, кожная сыпь, образуются уратные камни в почках. При передозировке пробенецид вызывает возбуждение ЦНС и судороги, смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Антуран и пробенецид противопоказаны при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе в анамнезе), мочекаменной болезни, подагре с избыточной продукцией мочевой кислоты, заболеваниях системы крови, почечной недостаточности.

В терапии подагры комбинируют аллопуринол с антураном и бензбромароном, не рационально совместное применение аллопуринола и пробенецида.