Депонирование лекарственных средств

Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме депо с белками крови. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с кислыми ₁-гликопротеинами и липопротеинами (табл. 5). Адсорбция на белках обратима и происходит по принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Как известно, катионы аминов образуют с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, которые дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями. При взаимодействии лекарственных средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются комплексонообразованием с переносом заряда. Реакция с белками крови превращает водорастворимые лекарственные средства в липофильные.

Таблица 5. Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие лекарственные средства

Белки, форменные элементы	Лекарственные средства
Альбумины	Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды
Липопротеины	Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины
Кислые 1-гликопротеины	Лидокаин, празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин, дизопирамид, верапамил, дипиридамол
γ-Глобулин	Тубокурарин, морфин, кодеин
Эритроциты	Местные анестетики, пентазоцин, аминазин, имипрамин, викасол, нитрофураны

Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Период полуэлиминации комплекса лекарственного средства с белками крови составляет всего 20 мс.

Более чем на 90 % с белками связываются β-адреноблокатор анаприлин, противоэпилептический препарат дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, нейролептики аминазин и галоперидол, транквилизаторы хлозепид и сибазон, трициклические антидепрессанты, сердечный гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, ионов железа.

При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется. Повышение количества ₁-гликопротеинов у пациентов с инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями снижает эффективность фармакотерапии анаприлином, лидокаином, хинидином. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипотрофия детей, голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.

Лекарственные средства с выраженным аффинитетом к тканевым белкам имеют концентрацию в крови ниже, чем в органах. Известно, что нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, диклофенак), интенсивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 ч после приема накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4 — 10 раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в максимальной степени с белками асцитической жидкости.

Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.

Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами организма. Так, лекарства кислого характера, вытесняя билирубин, создают опасность энцефалопатии у новорожденных детей. Фармакологическая несовместимость, возникающая в результате взаимодействия лекарственных средств с белками крови, рассмотрена в лекции 54.

При высокой концентрации лекарственных средств наступает насыщение мест связывания на белках крови. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.

Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, викасол, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин).

Связывание лекарственных средств с белками крови зависит от многих факторов. В детском возрасте этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых (для лидокаина, анаприлина, дифенина, сибазона, теофиллина, ампициллина), так как у детей уменьшен синтез альбуминов и кислых ₁-гликопротеинов в печени, белки имеют качественно другую последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубин, жирные кислоты, стероиды).

В крови пожилых людей возрастает количество ₁-гликопротеинов, на 10 — 20% снижается содержание альбуминов. В связи с этим уменьшается доля свободной фракции противоаритмических средств лидокаина и дизопирамида, вдвое повышается концентрация свободного напроксена.

Имеются сообщения о зависимости от пола в связывании с белками антидепрессанта имипрамина, транквилизатора сибазона, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарственных средств с белками модифицируют эстрогены. В 3-м триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100мл, что ослабляет связывание лекарств на 20%. Однако их пиковые концентрации снижаются вследствие увеличения общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л). Под генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах ₁-гликопротеина.

Липидорастворимые лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например, наркозный препарат тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20 — 25 мин его основное количество оказывается в скелетных мышцах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал медленно вновь поступает в кровь и головной мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость.