Химическое строение

1. Производные фенотиазина

В структуре фенотиазина между боковыми бензольными кольцами находится среднее кольцо с атомами серы и азота. К азоту гетероцикла присоединена боковая цепь, в значительной степени определяющая характер психотропного влияния. Нейролептики с аминоалкильной цепью или содержащие пиперидиновый гетероцикл в боковой цепи обладают преимущественно психоседативными свойствами. Препараты с пиперазиновым гетероциклом в боковой цепи оказывают сильное антипсихотическое действие. В положении 2 фенотиазина водород замещен на галоген или другой радикал.

2. Производные тиоксантена

Тиоксантен отличается от фенотиазина присутствием углерода вместо азота в центральной части трициклического ядра. Этот углерод соединен двойной связью с аминоалкильной боковой цепью.

3. Производные бутирофенона

Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором ОН-группа карбоксила замещена на фенил. Активные нейро лептики имеют остаток бутирофенона у азота пиперидинового ядра или родственных гетероциклов и атом хлора или фтора в n-положении фенильного кольца.

Таблица 46. Нейролептики

Препарат	Коммерческие названия		Блокада рецепторов*	Антипсихотическое действие	Психоседативное действие	Экстрапирамидные расстройства			Пути введения
Психоседативные нейролептики Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом
АМИНАЗИН (ХЛОРПРОМАЗИНА ГИДРОХЛОРИД)	ЛАРГАКТИЛ		D2, D3, , 5-НТ2А, М, Н1	++	++++	++			Внутрь, в мышцы, в вену
ЛЕВОМЕПРОМАЗИН	НОЗИНАН ТИЗЕРЦИН		D2, , 5-НT2A, М, Н1	+	++++	++			Внутрь, в мышцы, в вену
АЛИМЕМАЗИН	ТЕРАЛЕН		D2, , 5-НТ2А, М, Н1	+	++	+			Внутрь
Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом
ПЕРИЦИАЗИН	НЕУЛЕПТИЛ		D2, a, 5-НТ2А, М	+	+++	+			Внутрь
ТИОРИДАЗИН	СОНАПАКС ТИОДАЗИН		D2, a, 5-НТ2А,М,Н1	+	+++	+			Внутрь
Производные тиоксантена
ХЛОРПРОТИКСЕН	ТРУКСАЛ		D1,D2, , 5-HT2A, М	++	+++	+			Внутрь
ЗУКЛОПЕНТИКСОЛ	КЛОПИКСОЛ		D1,D2, , 5-НТ2А	++	+++	+			Внутрь, в мышцы
ФЛУПЕНТИКСОЛ	ФЛЮАНКСОЛ		D1, D2, , 5-НТ2А	+++	++	+			Внутрь, в мышцы
Производные бутирофенона
ДРОПЕРИДОЛ			D2, , 5-HT2A	++	++++	+			В мышцы, в вену
Антипсихотические нейролептики Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
ПИПОТИАЗИН	ПИПОРТИЛ		D2, , 5-HT2A	+++	+	+++		Внутрь, в мышцы
ТИОПРОПЕРАЗИН	МАЖЕПТИЛ		D2, , 5-HT2A, M	++++	+	+++		Внутрь
ТРИФТАЗИН (ТРИФТОРПЕРАЗИНА ГИДРОХЛОРИД)	СТЕЛАЗИН	D2, , 5-НT2A		+++	++	+++	Внутрь, в мышцы
ФТОРФЕНАЗИН (ФЛУФЕНАЗИН)	МИРЕНИЛ МОДИТЕН	D1, D2, , 5-НT2A, 5-НT2C, Н1		+++	+	+++	Внутрь, в мышцы
ЭТАПЕРАЗИН (ПЕРФЕНАЗИНА ГИДРОХЛОРИД)		D2,,5-НT2A H1		+++	+	+++	Внутрь
Производные бутирофенона
ГАЛОПЕРИДОЛ	ГАЛОФЕН СЕНОРМ	D2,D3, 5-НT2A		+++	++	+++				Внутрь, в мышцы, в вену
Производные замещенного бензамида
СУЛЬПИРИД	БЕТАМАКС ЭГЛОНИЛ	D2,D3		++	—	+				Внутрь, в мышцы
СУЛЬТОПРИД	БАРНЕТИЛ ТОПРАЛ	D2,D3		+++	++	+				Внутрь, в мышцы
ТИАПРИД	ТИАПРИДАЛ	D2		+	+					Внутрь, в мышцы, в вену
Атипичные нейролептики Производные бензодиазепина
КЛОЗАПИН	АЗАЛЕПТИН ЛЕПОНЕКС	D4, , 5-НT2A, 5-НT2C М, Н1		+++	++++	—				Внутрь
ОЛАНЗАПИН	ЗИПРЕКСА	D4,,5-НT2A, М, Н1		+++	+	—				Внутрь, в мышцы
Производные замещенного бензамида
АМИСУЛЬПРИД	СОЛИАН	D2, D3		++	—	+				Внутрь, в мышцы
КВЕТИАПИН	СЕРОКВЕЛЬ	D4, 5-НT2A, Н1		+++	+	—				Внутрь
Производные пиримидина
РИСПЕРИДОН	РИСПОЛЕНТ	D2, D3, D4, , 5-НT2A, Н1		+++	++	+				Внутрь

Примечание. * — D-рецепторы дофамина, -адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ, М-холинорецепторы, Н₁-рецепторы гистамина.

4. Производные замещенного бензамида

5. Производные 1,4-бензодиазепина

6. Производные пиримидина

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и -адренорецепторы, некоторые препараты этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н₁-рецепторов гистамина и рецепторов серотонина 5-НТ₂, активируют рецепторы 5-НТ₁.

Антипсихотическое действие

В первый момент применения нейролептики, оказывая глобальный антипсихотический эффект, недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза (страх, агрессию, растерянность, манию), что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии. Затем в течение нескольких дней или недель развивается избирательное антипсихотическое действие, направленное на отдельные симптомы-мишени психоза. При этом нейролептики ослабляют как психопродуктивную, так и отрицательную, дефицитарную симптоматику психозов. Они уменьшают галлюцинации, бредовые идеи, трудности в программировании адекватного поведения, стереотипию (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных выразительности движений). Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное влияние, улучшают познавательную деятельность, уменьшают аутизм (погружение в мир личных переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы), восстанавливают коммуникативные способности, абстрактное мышление.

Для организации психической деятельности большое значение имеют дофаминергические синапсы головного мозга. Функционирует несколько дофаминергических проводящих путей:

• нигростприарная система — аксоны нейронов черной субстанции среднего мозга, образующие синапсы в полосатом теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление информации в кору больших полушарий и моторику;

• мезолимбическая система — путь от среднего мозга к лимбической системе, регулирует эмоционально-мотивационное реагирование;

• мезокортикальная система — проекция от среднего мозга к коре лобной доли, участвует в формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана действий;

• тубероинфундибулярная система — проекция от гипоталамуса к гипофизу, контролирует секрецию пролактина и гормона роста.

Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне рвотного центра, их возбуждение вызывает рвоту.

Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической и мезокортикальной систем. В дофаминергических синапсах увеличивается выброс дофамина пресинаптическими окончаниями, снижаются его нейрональный захват и окисление в норадреналин (уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы). Гиперфункция дофаминергических синапсов хвостатого ядра нарушает селекцию информации, направляемой в кору (в норме ростральные ядра этого базального ганглия пропускают в кору только существенную информацию и угашают помехообразную). Происходит затопление сознания второстепенной информацией с расстройством адекватного реагирования, внимания и восприятия. Накопление дофамина в вентральных ядрах хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам. Повышенная возбудимость дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.

Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с дофамином и по конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина, преимущественно D₂-рецепторы (для клинического улучшения необходима блокада примерно 70 % рецепторов). Производные тиоксантена наряду с D₂-рецепторами блокируют D₁-рецепторы. За разработку в 1960-е гг. дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.

Как известно, D₁-рецепторы нигростриарной системы активируют аденилатциклазу, что повышает продукцию цАМФ. D₂-рецепторы, наоборот, ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ; увеличивают выход ионов калия из нейронов, и снижают проницаемость кальциевых каналов. Эти рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях, гипоталамусе, передней доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра. D₃- и D₄-рецепторы имеют пресинаптическую локализацию в различных отделах головного мозга.

Блокада нейролептиками перевозбужденных рецепторов дофамина подавляет повышенную активность лимбической системы, восстанавливает способность хвостатого ядра угашать помехообразную информацию и регулировать произвольные движения. Следует учитывать длительность блокады D₂-рецепторов дофамина. При этом, чем короче блокада, тем в большей степени дофамин способен выполнять физиологические функции. Атипичные нейролептики с коротким блокирующим эффектом ослабляют негативную симптоматику психозов. Напротив, аминазин, длительно блокирующий D₂-рецепторы, может вызывать нейролептический синдром.

Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также взаимодействием с рецепторами серотонина. Блокада рецепторов 5-НТ_2A коры больших полушарий ослабляет отрицательную дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает познавательные функции и медленноволновой сон. Блокада рецепторов 5-НТ_2С вызывает противотревожный эффект, повышает аппетит. Активация рецепторов 5-HT₁ усиливает антипсихотическое действие, уменьшает отрицательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.