Опиоидные рецепторы

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов — µ, κ и δ (табл.39 и 40):

• µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ₁) и спинальную (µ₂) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ₂), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (µ₂);

• к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к₃) и спинальную (к₁) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);

• δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ₁, δ₂) и спинальную (δ₂) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Рецепторы	Селективные лиганды		Эндогенные лиганды
	агонисты	антагонисты
µ	DAMGO1	СТОР2	Мет-энкефалин
	Морфин		β-Эндорфин
	Фентанил
κ	Кетоциклазоцин	Nor-BNI3	Динорфин А
	Спирадолин
δ	Дельторфин	Налтриндол	Лей-энкефалин
	DPDPE4

Примечание.¹ — DAMGO — [D-Ала²-Мет-Фен⁴-Гли (ол)⁵] энкефалин

² — СТОР — D-Фен-Цис-Тир-D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH₂

³ — Nor-BNI — нор-биналторфимин

⁴ — DPDPE — [D-Пен²-D-Пен⁵] энкефалин

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Функции	Рецепторы	Влияние агонистов
Анальгезия Супраспинальная Спинальная	µ1, κ3, δ1, δ2 µ2, κ1, δ2	Усиление Усиление
Эйфория и лекарственная зависимость	µ	Усиление
Психотомиметическое действие	κ	Усиление
Седативное действие	µ,κ	Усиление
Дыхание	µ2, κ, δ	Угнетение
Моторика пищеварительного тракта	µ2,κ, δ	Обстипация
Диурез	κ1	Увеличение
Выделение гормонов: Пролактин Гормон роста	µ1 µ2 и/или δ	Увеличение Увеличение

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G-белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН₂-домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН₂-домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.

МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиоидной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов, преимущественно в центральной части неспецифической проекционной системы.

Наркотические анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы — серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 — 20 ч. Ее механизм — прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).

Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.

Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли. Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.

В последнее время появились сообщения о синтезе опиоидных рецепторов в спинальных ганглиях при воспалении, сопровождающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по нервным волокнам в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов, а также в воспаленную ткань. Поступление опиоидных рецепторов в очаг воспаления зависит от пролиферации иммунокомпетентных клеток. Остается неясным, какое значение имеют периферические опиоидные рецепторы для обезболивающего эффекта наркотических анальгетиков. В перспективе возможно создание агонистов периферических опиоидных рецепторов, не обладающих токсическим действием на ЦНС.

ПРЕПАРАТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ИХ АНТАГОНИСТОВ

Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, приведена в табл. 41. Препараты можно разделить натри группы:

• анальгетики — полные агонисты (преимущественно µ-опиоидных рецепторов);

• анальгетики с комбинированным действием — частичные (парциальные) агонисты µ-опиоидных рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (средства этой группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом);

• антагонисты опиоидных рецепторов.

Трамадол состоит из двух энантиомеров. Один энантиомер взаимодействует с опиоидными µ-рецепторами, другой нарушает нейрональный захват норадреналина и в меньшей степени — серотонина. Оба энантиомера повышают выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В результате этих эффектов трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое тормозящее влияние на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.

Таблица 41. Наркотические анальгетики и их антагонисты

Препараты	Коммерческие названия	Влияние на опиоидные рецепторы			Анальгетическая активность по отношению к морфину
		µ	к	δ
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ
Производные фенантрена
МОРФИН		+++	+
КОДЕИН (МЕТИЛМОРФИН)		++	+		Меньше в 5 — 7 раз
ЭТИЛМОРФИН	ДИОНИН	++	+		Такая же
Производные пиперидина
ПРОМЕДОЛ (ГРИМЕПЕРИДИН)		++			Меньше в 3 — 4 раза
ФЕНТАНИЛ		+++			Больше в 100 — 300 раз
РЕМИФЕНТАНИЛ	УЛТИВА	+++			Больше в 100 — 300 раз
ПИРИТРАМИД	ДИПИДОЛОР	++			Такая же
ПРОСИДОЛ		++			Меньше в 3 — 4 раза
Производное циклогексанола
ТРАМАДОЛ	ПРОТРАДОН ТРАМАЛ	++			Меньше в 3 — 5 раз
АНАЛЬГЕТИКИ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Производные фенантрена
БУПРЕНОРФИН	БУТРАНАЛ НОРФИН ТОРГЕЗИК ТРАНСТЕК	ч		?	Больше в 25 — 50 раз
БУТОРФАНОЛ	БЕФОРАЛ МОРАДОЛ СТАДОЛ	ч	+++	?	Больше в 5 раз
НАЛБУФИН	НУБАИН	—	++		Такая же
Производное бензоморфана
ПЕНТАЗОЦИН	ЛЕКСИР ФОРТРАЛ	ч	++		Меньше в 3 — 4 раза
АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Производные фенантрена
НАЛОРФИН	АНТОРФИН	—	+++
НАЛОКСОН	НАРКАНТИ	—	—	—
НАЛТРЕКСОН		—	—	—

Примечание. Влияние на опиоидные рецепторы (1 — 3) — + — полный агонист; Ч — частичный агонист; — — антагонист; ? — действие не установлено.