Лекция 15 антихолинэстеразные средства

Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие на М- и Н-холинорецепторы.

Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента осуществляет гидролиз 6 х 10⁵ молекул ацетилхолина за 1 мин.

Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксил глутаминовой кислоты) и эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.

В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80 — 90 % молекул фермента.

Первое антихолинэстеразное средство — алкалоид физостигмин (эзерин) было выделено из калабарских бобов в 1864 г. Калабарские (судилищные) бобы представляют собой высушенные спелые плоды многолетнего древовидного кустарника физостигмы ядовитой, произрастающей по берегам рек Западной Африки (Калабар — порт в Нигерии). Местные жители использовали бобы для божьего суда. В Европу калабарские бобы были привезены офицером английских колониальных войск в Африке Эдвардом Даниэлем в 1840 г. (впоследствие он стал профессором медицины в Эдинбургском университете). В 1872 г. была установлена эффективность физостигмина как антидота при отравлении беленой. С 1877 г. физостигмин стали применять для лечения глаукомы.

ОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин) являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты (H₂N — COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение 3 — 4 ч.

Третичные амины

• ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;

• ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;

• АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;

• ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.

Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

Четвертичные амины

• ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N-диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения миастении);

• ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более продолжительным эффектом;

• ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

• плохо проникают через мембраны;

• не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;

• слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (Н_H-холинорецепторы);

• значительно улучшают нервно-мышечную передачу (Н_M-холинорецепторы).