Раздел I общая фармакология

Общая фармакология изучает общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики.

Фармакокинетика — судьба лекарственных средств в организме: всасывание, распределение, биотрансформация (метаболизм) и экскреция (греч. pharmacon — лекарство, kineo — двигать).

Фармакодинамика — биологические эффекты, локализация и механизм действия лекарственных средств (греч. pharmacon — лекарство, dynamis — сила).

Лекция 1 фармакокинетика. Всасывание и пути введения лекарственных средств

Изучение фармакокинетики стало возможным благодаря внедрению в медицинскую практику высокочувствительных методов определения концентрации лекарственных средств в биологических средах — газожидкостной хроматографии, радиоиммунных и ферментохимических методов. Созданы математические модели фармакокинетических процессов. На основании данных о фармакокинетике определяют дозы, оптимальные пути введения, режим и длительность назначения препаратов. Мониторинг (постоянное наблюдение) содержания лекарственных средств в биологических средах организма позволяет осуществлять своевременную коррекцию фармакотерапии, что особенно важно для больных с заболеваниями печени и почек, при комбинированном применении лекарств, неясных причинах неэффективности или плохой переносимости лечения.

Фармакокинетика существенно отличается у лекарственных средств — эндобиотиков — аналогов естественных метаболитов организма (витаминные, гормональные средства, коферменты, норадреналин, аминокислоты, глюкоза, простагландины) и у ксенобиотиков (греч. xenos — чужой, bios — жизнь) — природных и синтетических чужеродных соединений. Эндобиотики используют системы транспорта и метаболизма их эндогенных прототипов, ксенобиотики вступают в неспецифические реакции.

Всасывание лекарственных средств

Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток. В кишечнике — это один слой эпителия, при всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев. Различают следующие виды транспорта через мембраны: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов. Выделяют простую диффузию и фильтрацию через поры.

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран. Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества — ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый. Большинство же лекарственных средств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показателя (рН) среды, в которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с рК_a¹⁼4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (рН =1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке. У слабого основания с таким же рК_a соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств — слабых кислот и оснований — различные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рК_а=3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид; сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.

Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике, крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).

Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации из организма проводят форсированный диурез — вливают в вену мочегонные средства и изотонические растворы глюкозы и натрия хлорида с добавлением натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот — уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникают из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциируют на ионы Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать способные к всасыванию нейтральные молекулы. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление нейтральных молекул алкалоидов.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35 — 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина, тиомочевина, глюкоза.

Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.

С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации: норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного градиента.

Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.

Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na⁺, К⁺-АТФ-азу).

Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В₁₂ в комплексе с гликопротеином — внутренним фактором Касла).