Фармакодинамические механизмы привыкания

1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов:

• гетерологическая десенситизация — быстрое (в течение миллисекунд) фосфорилирование карбоксильной концевой области циторецепторов протеинкиназами с последующей утратой G-белков и способности передавать сигнал на эффекторные системы;

• гомологическая десенситизация — более медленное (в течение минут) фосфорилирование комплекса агонист + циторецептор специфической киназой с дальнейшим присоединением белков аррестинов, нарушающих связь регуляторного домена с G-белками.

2. Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция)

Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и секвестрации в клетке.

3. Уменьшение выделения нейромедиаторов

Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной обратной связи (наркотические анальгетики нарушают освобождение эндогенных обезболивающих пептидов — энкефалинов, β-эндорфина и динорфина).

4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном назначении.

5. Включение компенсаторных механизмов регуляции

Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения диуреза и повышения объема циркулирующей крови.

Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная бдительность позволяют исправлять нарушения поведения, вызываемые химическими веществами. Больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема спирта этилового, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.

Тахифилаксия (греч. tachys — быстрый, phylaxis — бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния.

Привыкание может возникать не одновременно к разным эффектам лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.

Пристрастие

Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо, phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение, приятное расслабление, исчезновение боли. При наркомании формируются психическая, физическая зависимости и привыкание.

На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов сопровождается развитием абстинентного синдрома (лат. abstinentia — воздержание) — комплекса психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик). Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После возобновления приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.

Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после отмены, лишение длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние сроки.

Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и фармакодинамическим механизмам. Неоднократно отмечалось, что очередной прием 500мг морфина через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации (терапевтическая доза — 10 мг). Привыкание быстрее формируется к эйфории, чем к нарушениям жизненно важных функций (расстройства дыхания, кровообращения). Это может становиться причиной тяжелого отравления.

Зависимость от наркотиков обусловлена функциональными и структурными изменениями в стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится система положительного подкрепления. Если животному после вживления микроэлектродов в указанные структуры мозга дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения. У больных наркоманией повреждаются механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение.

Психоактивные наркотические вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем головного мозга, хотя не все нарушения лежат в основе зависимости. Для формирования психической зависимости наибольшее значение имеет влияние наркотиков на дофаминергические и адренергические синапсы мезокортиколимбической системы, связанной с базальной областью переднего мозга. Наркотики повышают выброс катехоламинов (дофамин, норадреналин) из пресинаптических депо, что сопровождается сильной активацией системы подкрепления с развитием положительно окрашенных, эмоциональных переживаний. Свободные катехоламины быстро инактивируются ферментами. Истощение ресурсов катехоламинов выражается снижением настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом. Прием наркотика вновь вызывает дополнительное освобождение катехоламинов из депо. Это временно компенсирует их дефицит, но затем истощение ресурсов нейромедиаторов продолжает усугубляться.

При физической зависимости глубокий дефицит катехоламинов угрожает жизнедеятельности. В качестве механизма компенсации выступают усиленный синтез катехоламинов, ингибирование ферментов их метаболизма, в первую очередь дофамин-β-гидроксилазы (окисляет дофамин в норадреналин) и моноаминоксидазы, образование дополнительных циторецепторов, включение функции латентных синапсов и проводящих путей.

Клиническая тяжесть абстинентного синдрома коррелирует с уровнем дофамина в крови. Превышение его вдвое сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, при троекратном увеличении возникает острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у наркоманов с физической зависимостью наблюдаются колебания уровня дофамина: в начальном периоде он несколько повышается, затем снижается ниже нормы.

В патогенезе наркотической зависимости участвуют также опио-идная, серотонинергическая и ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, кортикотропин-рилизинг-гормон. Последний контролирует реакции гипоталамо-гипофизарного комплекса при стрессе, активирует лимбические структуры и выполняет функцию нейромедиатора при адаптации организма к наркотикам.

Психическая, физическая зависимости и привыкание характерны для злоупотребления спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками, снотворными средствами, транквилизаторами. Психическую зависимость вызывают кокаин, психостимуляторы, каннабиоиды (продукты индийской конопли — марихуана, гашиш, анаша), психическую зависимость и привыкание вызывает диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD).

Структура потребляемых в России наркотиков поданным обращаемости за наркологической помощью в 2003 г. представлена следующим образом: на долю опиоидов приходится 90,1 %, каннабиоидов — 4,3 %, психостимуляторов — 2%, других наркотических средств — 3,6%.

На конец 2003 г. насчитывалась 41 тыс. женщин (0,54% от общего числа женского населения) и 9тыс. подростков (1,25% от количества подростков), больных наркоманией и состоящих на учете в наркологических диспансерах. Число наркоманов среди подростков увеличилось в 25 раз за период с 1991 до 2003 г. Считается, что для подростков наиболее характерно эпизодическое злоупотребление наркотиками без зависимости от них. Подростки пробуют самые различные наркотики — от алкоголя и ингаляционных средств до гашиша и галлюциногенов. По мере взросления у большинства подростков интерес к наркотикам проходит, но у части из них эпизодическое злоупотребление переходит в систематическое с дальнейшим развитием психической и физической зависимости.

В качестве подкрепителей наркомании выступают социальные факторы — желание получить одобрение друзей, попасть в элитарную общественную среду. Социальные факторы имеют значение до тех пор, пока не появляется физическая зависимость. У больных наркоманией быстро происходит распад личности с потерей воли, инициативы, жизненных целей, интересов, утратой работоспособности. Они опасны для общества, так как для получения наркотиков готовы пойти на любое преступление (80% больных наркоманией становятся преступниками). Стоимость наркотиков достигает 150 — 1000 долларов в сутки. Врачам следует осторожно относиться к назначению средств с наркотическим эффектом, особенно психически неуравновешенным людям.

Известны случаи перекрестной зависимости, когда один наркотик поддерживает психическую зависимость, первоначально вызванную другим, а также купирует абстинентный синдром, возникающий в связи с лишением другого наркотика. Перекрестная зависимость формируется между морфином, барбитуратами и спиртом этиловым, транквилизаторами и барбитуратами.

Наряду с зависимостью, значительную опасность представляют токсическое воздействие наркотических средств на внутренние органы и влияние наркотической патологии родителей на потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей, родители которых страдают наркоманией, существенно повышается риск стать наркоманами, возникают характерологические и поведенческие расстройства (агрессивность, склонность к депрессии). Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью.