Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

Эффекторные органы

Фармакологические эффекты

и клетки, преобладающий

тип β адренорецепторов

Тучные клетки (β2)

Уменьшение секреции медиаторов аллергии

Мышцы бронхов (β2)

Расслабление

Сердце (β1)

Увеличение частоты и силы сердечных сокращений

Миометрий (β2 )

Расслабление

Сосуды (β2)

Вазодилатация

Скелетная мускулатура (β2)

Сокращение, тремор, гликогенолиз

Почки (β1)

Увеличение секреции ренина

Печень (β2)

Гликогенолиз

Желудочно<кишечный тракт (β2)

Уменьшение моторики

Жировая ткань (β1β2)

Липолиз

Щитовидная железа (β2)

Повышение секреции йодсодержащих гормонов

Клетки Лейдига (β2)

Усиление стероидогенеза

фектами накопления в клетке цАМФ яв

ляются индукция протеинкиназы А, что

β<агонист

стимулирует

процесс транскрипции

ДНК, и снижение внутриклеточной кон

центрации Ca2+, приводящее к расслаб

лению гладкой мускулатуры. Кроме того,

γ

β2

накопление цАМФ способствует перехо

β

ду рецептора в неактивное состояние.

α

β2 АС препятствуют поступлению ио

АС

нов Са2+ в клетки, ингибируют активиро

Gs

ванное аллергеном высвобождение меди

аторов аллергии (гистамина, лейкотрие

АТФ

цАМФ

нов и др.) из тучных клеток, обладают не

которыми противовоспалительными эф

фектами, в частности, уменьшая прони

цаемость сосудов. β2 АС оказывают про

— активация протеинкиназы А

филактический эффект на гистамин ин

— регуляция процессов транскрипции

дуцированный бронхоспазм, тормозят ос

— снижение внутриклеточной концентрации Са2+

трую аллергическую реакцию, бронхос

— расслабление гладкой мускулатуры

пазм, провоцируемый физической на

грузкой и холодным воздухом, повышают

Рис. 1.1. β адренорецептор и эффекты

секрецию воды в бронхиальный просвет,

его стимуляции

увеличивают мукоцилиарный транспорт

и улучшают работу дыхательных мыщц.

Важнейшим свойством β2 АС является

Фармакокинетика

их селективность в отношении β2 адрено

Фармакокинетика β2 АС зависит от пути

рецепторов. В частности, селективностью

определяется выраженность кардиальных

введения. Эпинефрин при пероральном

эффектов β агонистов. Она оценивается

приеме полностью инактивируется в же

соотношением

дозы ЛС, обладающей

лудке. Эфедрин, дэфедрин, гексопрена

бронхолитическим свойством (стимуля

лин, орципреналин, тербуталин, сальбу

ция β2 АР) к дозе, оказывающей возбуж

тамол, фенотерол и кленбутерол всасыва

дающее действие на миокард (стимуляция

ются из желудочно кишечного тракта.

β1 АР). Селективные β2 АС оказывают

Эпинефрин, эфедрин, гексопреналин, ор

меньшее влияние на кардиальные β1 АР.

ципреналин, тербуталин и сальбутамол

Например, по сравнению с изопротерено

могут также вводиться парентерально.

лом, фенотерол обладает в 20 раз мень

Однако наиболее рациональный путь вве

шим, а салметерол — в 10 000 раз меньшим

дения — ингаляционный. β2 АС после

стимулирующим воздействием на сердце.

приема внутрь подвергаются интенсивно

Если принять степень селективности изо

му пресистемному метаболизму при пер

протеренола за 1, то селективность фено

вом прохождении через печень, поэтому

терола составит 120, сальбутамола — 1375,

биодоступность пероральных форм β2 АС

а салметерола — 85 000. Еще большим

очень низкая. При ингаляционном пути

сродством к β2 АР обладает формотерол,

введения часть дозы по различным при

являющийся в отличие от салметерола

чинам не достигает бронхов (адсорбирует

(частичный агонист) их полным агонистом.

ся в полости рта или покидает дыхатель

Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты)

ные пути с выдыхаемым воздухом). При

изопреналин начинает действовать через

применении дозированного аэрозоля в

1 мин и сохраняет эффект в течение 1—

легкие попадает всего лишь 5—15% от до

2 ч, действие орципреналина начинается

зы, при вдыхании сухой пудры несколько

через 30—60 с и сохраняется в течение

больше — до 30—38%, а при использова

3—5 ч. Тербуталин, сальбутамол и фено

нии небулайзера — 5—7%.

терол при ингаляционном введении оказы

ЛС этой группы мало связываются с

вают быстрое бронхолитическое действие

белками плазмы крови (14—25 %, исклю

продолжительностью до 4—6 ч (у тербута

чение составляет формотерол — 61—

лина и сальбутамола) и 7—8 ч (у феноте

65%). У β2 АС отсутствует зависимость

рола). Формотерол и салметерол обладают

между уровнем концентрации ЛС в

наиболее длительным бронхолитическим

плазме крови, длительностью и выра

действием (до 12 ч), с различиями в скоро

женностью бронхолитического эффекта.

сти наступления эффекта: формотерол

Например, биологический Т1/2 сальбута

действуют быстро, а салметерол — не

мола, оцененный по исчезновению тахи

сколько медленнее (через 30 мин).

кардии после его в/в болюсного введе

Продолжительность действия β2 АС

ния, составляет 15 мин, а бронхолитиче

напрямую связана с размером молекулы

ское действие сальбутамола продолжа

и ее гидрофильными или липофильны

ется более 3 ч, хотя при этом ЛС в плаз

ми свойствами. Например, молекула

ме крови не определяется.

сальбутамола имеет небольшую длину и

Период полувыведения из плазмы со

гидрофильные свойства, благодаря чему

ставляет от 2 мин (изопреналин), 2—3 ч

он быстро связывается с активной час

(тербуталин, формотерол) и до 5—7 ч

тью рецептора, чем объясняют быстрое

(сальбутамол, салметерол, фенотерол). β2

начало его действия. Однако из за высо

АС подвергаются биотрансформации в

кой гидрофильности сальбутамол срав

печени, тканях и плазме крови под дейст

нительно быстро "вымывается" из брон

вием ферментов моноаминоксидазы

хов, и продолжительность его действия

(МАО) и катехоламин ортометилтранс

не превышает 4—6 ч. Формотерол явля

феразы (КОМТ). Метаболиты выводятся с

ется умеренно липофильным ЛС. Это

мочой. Некоторые из их метаболитов об

позволяет ему быстро взаимодейство

ладают фармакологической активностью.

вать с рецептором, что обеспечивает бы

Главный метаболит салметерола по своей

строе начало действия и позволяет ис

активности в 3—4 раза превосходит ак

пользовать формотерол для купирова

тивность салметерола, однако длитель

ния приступов БА. С другой стороны, ЛС

ность действия его составляет менее

проникает во внутренний (липофиль

20 мин. β2 АС (изопреналин, сальбутамол

ный) слой клеточной мембраны, откуда

и тербуталин) проникают через плаценту

он постепенно выделяется и повторно

и секретируются с грудным молоком. Дей

взаимодействует с активным участком

ствие эпинефрина после подкожного или

рецептора. Таким образом, действие

внутримышечного введения начинается

формотерола начинается так же быстро,

через 3—10 мин и продолжается 30—

как и действие сальбутамола, но продол

60 мин. Действие эфедрина начинается

жается до 12 ч. Другой препарат дли

через 15—20 мин после подкожного или

тельного действия — салметерол —

внутримышечного введения, через 30—

представляет собой длинную (25°А) мо

40 мин — после перорального приема и

лекулу, которая по липофильности в

продолжается 4—6 ч. После ингаляции

10 000 раз превосходит сальбутамол.

Благодаря

высокой липофильности,

отеком слизистой оболочки и гиперсе

салметерол практически не задержива

крецией вязкой мокроты, так как выра

ется в жидкости на поверхности дыха

женная бронхообструкция препятству

тельных путей, а сразу (менее чем через

ет проникновению аэрозоля в мелкие

1 мин) депонируется в мембране клетки.

бронхи.

Затем молекулы салметерола медленно

В последние годы было проведено

перемещаются к активной области β2

большое количество контролируемых

адренорецептора, поэтому активация

клинических исследований β2 АС. Реко

рецепторов (и начало действия препара

мендации, сформулированные на осно

та) происходит не сразу, а спустя при

вании этих исследований, сводятся к

мерно 30 мин. При этом длинная цепь

следующим положениям.

молекулы прочно прикрепляется к кле

2 При лечении БА β2 АС короткого

точной мембране, а активный центр мо

действия являются ЛС скорой помо

лекулы ЛС может неоднократно активи

щи для купирования симптомов забо

ровать рецептор, что и обеспечивает

левания. Эти ЛС не должны использо

большую продолжительность действия.

ваться для базисной терапии БА, так

Таким образом, связь салметерола с ре

как они не обладают противовоспали

цептором является обратимой и некон

тельным действием. Напротив, β2 АС

курентной, продолжительность его дей

длительного действия (в сочетании с

ствия не зависит от дозы и составляет

ГКС) входят в состав базисной тера

более 12 ч. Наиболее длительным дейст

пии БА. Так, уже при умеренном те

вием обладают салметерол и формоте

чении БА рекомендуется назначение

рол. Продолжительность действия саль

β2 АС длительного действия вместе с

бутамола несколько короче, чем тербу

ингаляционными ГКС, что позволяет

талина и фенотерола (табл. 1.2).

улучшить контроль за течением забо

левания и повышает качество жизни

больных.

Место в терапии

Для купирования приступов удушья

можно применять селективные β2 АС

Показаниями к назначению β2 АС явля

короткого действия или формотерол, а

ются БА, ХОБЛ, бронхоспастический

выбор способа доставки (небулайзер

синдром при других заболеваниях.

или дозированный аэрозоль) зависит

Парентеральное введение β2 АС ис

от умения пациента правильно поль

пользуется

при тяжелых приступах

зоваться ингалятором. Неоправданной

БА, сопровождающихся выраженным

является тактика тех врачей, которые

β2 АС

Доза (мг) на 1 вдох

Начало

Максимум

Длительность

действия (мин)

эффекта

действия (ч)

Сальбутамол

0,1

< 4

30 мин

4—6

Фенотерол

0,2 (0,1)

< 4

45 мин

5—6

Тербуталин

0,25

< 4

45 мин

5—6

Формотерол

0,012 (0,0045)

< 4

2 ч

12

Салметерол

0,05

> 30

2—4 ч

12

Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты)

стремятся ограничить использование

2 Основным способом контроля за эф

β2 АС до 3—4 ингаляций в день. В слу

фективностью бронхолитической те

чае тяжелого удушья больной может

рапии является исследование ФВД

применять до 5—7 доз сальбутамола

(показателей "поток объем") или про

через спейсер с минимальным риском

ведение пикфлоуметрии. Вместе с тем

осложнений.

потребность в ингаляциях β2 АС ко

2

Для терапии обострений БА дополни

роткого действия является критерием

тельные преимущества дает комби

тяжести состояния больного, на кото

нация β2 АС с ипратропиумом бро

рый можно ориентироваться при вы

мидом (в отличие от обострений

боре базисной терапии БА.

ХОБЛ, при которых эта комбинация

2 У больных ХОБЛ β2 АС способны

не обладает дополнительной эффек

уменьшать выраженность одышки и

тивностью). По силе и скорости на

улучшать качество жизни, но при этом

ступления бронхолитического эф

не оказывают значимого влияния на

фекта при обострениях БА β2 АС

показатели ФВД.

значительно превосходят теофиллин

и ипратропиум бромид. Внутривен

ное введение β2 АС или эпинефрина

Побочные эффекты

показано только при угрожающих

При чрезмерной стимуляции чувстви

жизни ситуациях. Пероральные фор

мы для купирования приступов БА

тельность β2 адренорецепторов умень

использовать нецелесообразно.

шается из за процесса "десенситиза

2

Ингаляционные β2 агонисты длитель

ции" рецепторов. Причиной кратковре

ного действия (формотерол, салмете

менной десенситизации считают разоб

рол) следует назначать пациентам с

щение рецептора с G белком и адени

БА до повышения доз ИГКС в тех слу

латциклазой. При сохранении избы

чаях, когда стандартные дозы ИГКС

точной стимуляции происходит умень

не позволяют достичь ремиссии забо

шение числа рецепторов на поверхнос

левания (GINA, 2002). Крупные, хоро

ти клетки (интернализация, или “даун

шо спланированные рандомизирован

регуляция”) и частично происходит их

ные исследования доказали, что до

деградация. Ответ рецепторов на сим

бавление пролонгированных β2 аго

патическую стимуляцию появляется в

нистов к ИГКС у больных с персисти

результате синтеза новых β2 адреноре

рующей БА любой степени тяжести

цепторов. Десенситизация β2 адрено

является более эффективной схемой

рецепторов приводит к снижению эф

терапии по сравнению с увеличением

фективности β2 адреномиметиков и за

дозы ИГКС в 2 раза, и такая комбина

ставляет больных увеличивать дозу и

ция является новым "золотым стан

частоту применения β2 АС. Это являет

дартом" терапии БА. Высокая эффек

ся частой причиной возникновения не

тивность при БА комбинированной те

желательных эффектов

и снижения

рапии β2 агонистов длительного дей

эффективности лечения. Применение

ствия с ИГКС послужила предпосыл

α и β АС (эпинефрина, эфедрина) при

кой к созданию фиксированных комби

развившейся десенситизации и ре

наций препаратов, таких как будесо

фрактерности β2 адренорецепторов на

нид/формотерол и салметерол/флу

фоне передозировки

селективных

тиказон.

β2 АС может привести к "синдрому ри

кошета", т.е. резкому ухудшению брон

(только неселективные β2 АС). Гипо

хиальной проходимости вследствие сти

ксия значительно увеличивает риск не

муляции α адренорецепторов. С другой

желательных эффектов β2 АС. Это со

стороны, селективные β2 АС способны

стояние само по себе приводит к увели

вызывать "синдром

запирания", т.е.

чению ЧСС и сократимости миокарда.

ухудшение откашливания мокроты из

В результате повышается риск ишемии

за расширения сосудов подслизистого

миокарда и аритмий, связанных с ис

слоя бронхов и нарушения их дренажной

пользованием β2 АС.

функции. "Синдром запирания" не пред

Иногда под действием β2 АС возможно

ставляет серьезной проблемы и устраня

увеличение концентрации свободных

ется малыми дозами α и β АС, оказыва

жирных кислот и глюкозы в плазме крови,

ющими сосудосуживающее действие.

что важно учитывать у больных сахарным

Центральной проблемой безопаснос

диабетом. Селективные β2 АС в начале

ти β2 АС является их нежелательное

лечения могут вызывать тремор мышц.

действие на сердечно сосудистую сис

тему. Изопреналин и фенотерол обла

дают меньшей селективностью в отно

Противопоказания

шении β2 адренорецепторов, чем саль

и предостережения

бутамол и тербуталин, поэтому при их

Противопоказаниями к назначению β2

применении чаще возникает тахикар

дия, аритмия и повышение АД (вслед

АС являются гиперчувствительность к

ствие увеличения сердечного выброса).

ним, ишемическая болезнь сердца, тахи

Кроме того, фенотерол оказывает вы

аритмии, артериальная гипертензия, ги

раженное влияние на уровень калия в

пертиреоз. Для получения максимально

сыворотке крови. Сердечно сосудистые

го эффекта при применении ЛС в виде

эффекты при применении β2 АС зави

дозированного аэрозоля необходимо чет

сят не только от селективности, но и от

кое выполнение следующих инструкций:

дозы и способа введения. Побочное дей

2 встряхивание баллончика с аэрозолем

ствие

фенотерола

и

сальбутамола

перед каждым использованием;

обычно максимально проявляется по

2 синхронизация вдоха и поступления

сле 20—40 вдохов (по 100 мкг) через до

ЛС;

зированный ингалятор. Среди β2 АС

2 максимально глубокий, интенсивный и

наибольшей кардиотоксичностью обла

продолжительный вдох;

дает изопреналин, способный вызывать

2 задержка дыхания после ингаляции

субэндокардиальную ишемию. У боль

ЛС на 10 с;

ных с

хроническими

заболеваниями

2 использование спейсера, увеличиваю

миокарда (при которых в миокарде уве

щего дыхательный объем и устраняю

личивается доля β2 адренорецепторов)

щего неточности асинхронного вдоха.

усиливается токсическое действие этих

ЛС. У больных с тяжелым течением БА

Контроль за безопасностью лечения

β2 АС могут вызывать резкое снижение

должен включать ЭКГ (продолжитель

РаO2 (вследствие нарушения соотноше

ность интервала QT не должна увеличи

ний вентиляция/перфузия). В редких

ваться более чем на 15%) и определение

случаях встречается

тошнота, рвота,

калия сыворотки крови, особенно у боль

запор, деструкция мерцательного эпи

ных с факторами риска сердечно сосу

телия

слизистой оболочки бронхов

дистых заболеваний.

ЛС

Эффекты взаимодействия

β2<АС + β<адреноблокаторы

Антагонизм

β2<АС + МХЛ

Потенцирование

β2<АС + ТФ

Потенцирование

β2<АС + ГКС

Синергизм: повышение чувствительности β2<адренорецепторов