Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

Отличаются от других АГЛС II поко ления цетиризин (активный метаболит гидроксизина), дезлоратадин (активный метаболит лоратадина) и акривастин. Концентрация акривастина в крови до стигает максимума в течение 1 ч, дезло ратадина — через 1,3—3,7 ч, их антигис таминное действие проявляется уже че рез 30 мин после приема.

Дезлоратадин (Эриус) является са мым мощным из существующих ан тигистаминных препаратов, обла дающим в терапевтических дозах антигистаминным, противоаллерги ческим и противовоспалительным действием. Его сродство к Н1 рецеп торам в 25—1000 раз превышает та ковое для других Н1 блокаторов и сочетается со способностью угне тать продукцию провоспалитель ных медиаторов [Allerg Immunol (Paris). 2002; 34: 377—83]. Преиму щества дезлоратадина перед други ми антигистаминными средствами при аллергических ринитах и идио патической крапивнице доказаны в клинических испытаниях, включая несколько многоцентровых двойных слепых исследований, в которых в общей сложности приняли участие около 48 000 пациентов [Allerg Immunol (Paris). 2002; 34: 377—83]. Дезлоратадин не оказывает седа тивного и антихолинергического эффектов, не вызывает удлинения интервала QТ на ЭКГ и не приводит к развитию аритмий, не вступает в клинически значимые взаимодейст вия с другими лекарственными пре паратами, алкоголем, грейпфруто вым соком и пищей [Allergy. 2001; 56 Suppl 65: 7—13]. Препарат хорошо переносится пациентами всех воз растных категорий, включая пожи

лых [Clin Pharmacokinet. 2002; 41 Suppl 1: 13—9] и детей 2—5 лет [Clin Ther. 2000; 22: 613—21].

Метаболизируемые препараты — эба стин, терфенадин, лоратадин — также относятся к быстродействующим, их ак тивные метаболиты быстро накаплива ются в крови. Концентрация в крови ас темизола и его активного метаболита (десметиластемизола) достигает макси мума через 4 ч после приема препарата. Постоянная концентрация в плазме кро ви неизмененного астемизола и астеми зола вместе с его активным метаболитом достигается лишь через 1 неделю и через 4 недели соответственно после начала приема препарата. Астемизол начинает действовать медленно, и максимальный эффект наступает с запозданием.

Особенности метаболизма и фармако кинетики Н1 антагонистов и их метабо литов определяют другие клинические особенности действия лекарственных средств. В частности, различная фарма кологическая эффективность у разных лиц может быть связана с индивидуаль ными особенностями метаболизма ле карственного средства.

Место в терапии

Показания для назначения Н1 антагони стов II поколения:

2круглогодичный аллергический ринит;

2сезонный аллергический ринит;

2зудящие дерматозы (гистаминоопос редованные) (крапивница, отек Квин ке, атопический дерматит).

Изучается возможность использова ния Н1 антагонистов II поколения при бронхиальной астме. Это обусловлено следующими фактами:

2очевидная роль гистамина в развитии приступа удушья при бронхиальной астме;

2Н1 антагонисты II поколения не обла дают побочными эффектами, ограни

чивающими их применение при брон хиальной астме (не вызывают сухости слизистых оболочек и ухудшения от хождения вязкой мокроты);

2вследствие высокого сродства к Н1 ре цепторам они могут вызывать эффек

тивную блокаду этих рецепторов.

Вчастности, на примере клинического исследования дезлоратадина при аллер гическом рините в сочетании с бронхи альной астмой было показано, что, кроме положительной динамики симптомов ал лергического ринита, дезлоратадин уменьшает симптомы астмы (уменьше ние суммарного индекса симптомов

бронхиальной астмы). Среднее число ин галяций β2 агонистов снизилось на 1 й неделе на 14%, на 2 й неделе — на 7%, на

3 й и 4 й неделях — на 12% и 10% соот ветственно.

Установлено, что у пациентов с брон

хиальной астмой Н1 антагонисты II по коления оказывают бронхолитический

эффект, снижают гиперреактивность бронхов к гистамину (но не ацетилхо лину), физической нагрузке, холодно му воздуху, угнетают раннюю фазу астматической реакции, обусловлен ной ингаляцией аллергенов. Примене ние цетиризина в дозе 10 мг/сут в тече ние 6 недель достоверно снижает выра женность симптомов бронхиальной астмы и сопутствующего аллергичес кого ринита.

Тем не менее оценка результатов при

менения Н1 антагонистов II поколения противоречива. Ряд авторов считает

применение этих препаратов при брон хиальной астме недостаточно эффек тивным.

В двойных слепых плацебоконтро лируемых рандомизированных ис следованиях доказано, что при ал лергических ринитах дезлоратадин (Эриус) эффективно устраняет на зальные и неназальные симптомы. В отличие от других антигистамин ных средств он обеспечивает ста бильное статистически значимое уменьшение отечности и заложен ности носа [Allergy. 2002; 57 Suppl 75: 25—8]. Дезлоратадин достоверно облегчает симптомы у больных с се зонным аллергическим ринитом и сопутствующей бронхиальной аст мой, оказывает противовоспали тельное действие на слизистую обо лочку бронхов, приводя к улучше нию течения бронхиальной астмы, сохранению ОФВ1 и уменьшению потребности в β2 агонистах [Allergy. 2001; 56 Suppl 65: 21—7]. Его эффек тивность у данной категории боль ных сопоставима с таковой монте лукаста [Int Arch Allergy Immunol. Apr. 2003; 130 (4): 307—13]. Более 91% пациентов и врачей, принимав ших участие в клинических испы таниях дезлоратадина, оценивают его эффективность как отличную и хорошую; более 98% считают, что препарат обладает отличной или хорошей переносимостью [Allergy. 2002; 57 Suppl 75: 13—8].

Побочные эффекты

Ни для одного Н1 антагониста II поколе ния не описано развитие тахифилаксии.

Отсутствие седативного эффекта или чрезвычайно слабые его проявления — одно из важных преимуществ этих ле карственных средств. Изучено также воздействие Н1 гистаминоблокаторов II

поколения на психомоторные функции, познавательные способности и функци ональные навыки. Для этого использова ли ряд тестов (тест на латентность сна, Станфордская шкала учета сонливости, тест на сохранение бодрствования, тест на замену чисел символами — учет ско рости обработки информации, тест на выполнение серии сложений и вычита ний, тест на психомоторную реакцию). У терфенадина и астемизола установле но наличие аритмогенной активности, которая проявляется удлинением ин тервала QT, появлением двунаправлен ной веретенообразной желудочковой экстрасистолии ("синдром пируэта" — torsade de pointes), атриовентрикуляр ной блокады и блокады ножек пучков Гиса.

Вероятность увеличения интервала QT повышена при электролитных нару шениях, у лиц с заболеваниями сердца (ишемия, миокардиты, кардиомиопа тии), при возрастании уровня АГЛС в крови (вследствие передозировки, нару шении функции печени, злоупотребле ния алкоголем, взаимодействия с неко торыми лекарствами).

Известные аритмогенные действия тер фенадина и астемизола послужили основа нием для отказа в перерегистрации в ряде стран и изъятии их из аптечной сети и в России тоже, согласно решению Фармко митета. Показано, что интервал QT может увеличить также эбастин, но в дозах зна чительно превышающих терапевтические.

Лекарственные средства, являющие ся фармакологически активными веще ствами, не метаболизируемые печенью и не обладающие кардиотоксичностью, характеризуются высоким профилем безопасности, что свидетельствует о перспективности этих ЛС. Примерами таких соединений являются фексофе надин (активный метаболит терфена дина), дезлоратадин (активный метабо

лит лоратадина), норастемизол (актив ный метаболит астемизола).

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к применению Н1 блокаторов II поколения:

2индивидуальная непереносимость;

2беременность;

2лактация.

Эксперты Европейской академии ал лергологии и клинической иммунологии сформулировали следующие рекомен

дации по безопасному применению ан тигистаминных средств.

2Нельзя превышать предписанную ин струкцией дозу Н1 антагонистов.

2Следует избегать назначения препа ратов, которые конкурируют с АГ ЛС за печеночный метаболизм при приме нении АГЛС, вовлекающих в метабо лизм цитохром Р450 (табл. 10.6).

2Н1 антагонисты необходимо с большей осторожностью назначать больным с

заболеваниями печени и нарушения ми сердечного ритма (удлинение ин тервала QT, желудочковые тахикар дии, атриовентрикулярные блокады).

2У этой же группы пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, не метаболизируемым в печени (фек софенадин, дезлоратадин1).

Взаимодействия

Система СYP3A4 принимает участие в метаболизме антигистаминных препа ратов и ряда других лекарственных

1Дезлоратадин — основной, хотя и не конечный метаболит лоратадина,

но изофермент CYP 3А4 цитохрома Р450

не участвует в дальнейшей биотрансформации

5.ARIA: Аллергический ринит и его влия ние на бронхиальную астму. Аллерголо гия. № 3, 2001; 47—56.

6.Corne J.M., Holgate S.T. Histamine and

H1 receptor antagonists in allergic dis ease/ Ed. F.E.R. Simons. Marcel Dekker,

Ink. 1996; 251—271.

7.Passalacqua G., Bousquet J., Bachet C. et al. Allergy. № 10, 1996; 51: 666—675.

8.Simons F., Simons R., Simons K.J. Pharmacokinetic optimization of hista mine H1 receptor antagonist therapy.

Clin. Pharmacokinetics. 1991; 21: 372— 393.

9.Slater J.W, Zechinich A.D, Hexby D.G. Drugs. № 1, 1999; 52: 31—47.

10.Spector S.L., Nicodemus C.F., Corren J. et al. J. Allergy Clin. Immunol. № 2, 1995; 90: 174—181.

11.Van Ganse E., Kaufman L., Derde M.P. et al. Eur Respir J. № 10, 1997; 10: 1216—1224.

12.Grant J.A., Nicodemus C.F., Findlay S. et al. J. Allergy Clin. Immunol. № 1, 1995; 5: 923—931.

Указатель описаний ЛС

Сурфактант легких, состоящий преимущественно из фосфолипидов и белка, выполняет широкий спектр защитных функций, главной из которых яв ляется антиателектатическая. Выраженный недо статок сурфактанта приводит к спадению альвеол и развитию синдрома острой дыхательной недоста точности — РДСН (респираторный дистресс синд ром новорожденных). Сурфактант снижает поверх ностное натяжение в альвеолах, обеспечивает их стабильность в процессе дыхания, предупреждает их спадение в конце фазы выдоха, обеспечивает адекватный газообмен, выполняет противоотечную функцию. Кроме того, сурфактант участвует в ан тибактериальной защите альвеол, повышает ак тивность альвеолярных макрофагов, улучшает функцию мукоцилиарной системы, ингибирует ряд медиаторов воспаления при синдроме острого по вреждения легких (СОПЛ) и остром дистресс синд роме (ОРДС) взрослых.

При недостаточной продукции собственного (эн догенного) сурфактанта используются препараты экзогенного сурфактанта, полученные из легких человека, животных (быка, теленка, свиньи) или синтетичечским путем.

Химический состав легочного сурфактанта мле копитающих имеет много общего. Сурфактант, вы деленный из легких человека, содержит: фосфоли пидов — 80—85%, белка —10% и нейтральных ли пидов — 5—10% (табл. 11.1). До 80% фосфолипидов альвеолярного сурфактанта участвует в процессе рециклирования и метаболизма в альвеолоцитах II типа. Cурфактант включает 4 класса белков (Sp A, Sp B, Sp C, Sp D), каждый из которых кодируется собственным геном. Основную массу белков состав ляет Sp A. Препараты эндогенного сурфактанта различного происхождения несколько отличаются по содержанию от фосфолипидов и белков.

Сурфактант синтезируется и секретируется аль веолоцитами II типа (а II). На альвеолярной поверх ности сурфактант состоит из тонкой фосфолипид ной пленки и гипофазы, в которой находятся мемб

ранные образования. Это очень динамич ная система — более 10% всего пула сур фактанта секретируется ежечасно.

Исследования, в том числе мультицен тровые, показали, что раннее использо вание препаратов сурфактанта при РДСН позволяет значительно снизить смертность (на 40—60%), а также часто ту полисистемных осложнений (пневмо торакс, интерстициальная эмфизема, кровотечения, бронхолегочная диспла зия и др.), связанных с неонатальным пе риодом у недоношенных детей.

Впоследние годы препараты легочного сурфактанта начали применять в лечении ОПЛ/ОРДС и другой патологии легких.

Известные в настоящее время препа раты легочного сурфактанта различают ся по источнику получения и содержа нию в них фосфолипидов (табл. 11.2).

ВРоссии сурфактант терапия стала применяться лишь в последнее время, прежде всего в отделениях реанимации новорожденных, благодаря разработке отечественного природного препарата сурфактанта. Многоцентровые клиниче ские испытания данного препарата под твердили эффективность использования препаратов легочного сурфактанта в ле чении критических состояний и других заболеваний органов дыхания.

Механизм действия

ДПФХ — основной компонент сурфак танта, понижающий поверхностное натя жение в альвеолах. Фосфатидилглице рол (ФГл) играет важную роль в распро странении сурфактанта по альвеолярной поверхности легких и во взаимодействии кальция с белками сурфактанта.

Сурфактантный белок Sp A прочно связывается с ДПФХ, принимает учас тие в формировании "тубулярного ми елина" — мембранного компонента ги пофазы сурфактанта, а также в имму нологической защите альвеол, связы ваясь с различными бактериями и ви русами.

Sp B также необходим для формиро вания решетчатых мембранных образо ваний сурфактанта и активно участвует в доставке фосфолипидов на поверх ность альвеол на границу раздела фаз "воздух—жидкость". Sp C является ком понентом только легочного сурфактанта, стабилизирует поверхностную пленку сурфактанта, является маркером а II. Sp D связывает фосфолипиды сурфак танта, выполняет важную защитную роль, активизирует функцию альвео лярных макрофагов.

танта достигает дистальных дыхатель ных путей и альвеол. Препарат равно мерно и быстро распределяется по по верхности альвеол. При этом важную роль играют методика введения, доза препарата, свойства вводимого сурфак танта, положение больного, наличие или отсутствие бронхиальной обструкции, стадии болезни. Небольшое количество сурфактанта остается в верхних дыха тельных путях и эндотрахеальной труб ке. Введенный экзогенный сурфактант обнаруживается не только в альвеолах, но и в выстилающем жидкостном слое сурфактанта (гипофаза), а также в аль веолоцитах II типа. Следовательно, ком поненты экзогенного сурфактанта имеют ту же фармакокинетику, что и составля ющие природного сурфактанта. При ин тратрахеальном введении сурфактанта основное количество препарата обнару живается в легких. Лишь следы липидов сурфактанта выявляются в сыворотке крови и в других органах через 48 ч после введения. Период полувыведения препа ратов сурфактанта составляет 65—67 ч.

Место в терапии

Основное клиническое значение препа ратов легочного сурфактанта определя ется их эффективностью при тяжелых респираторных заболеваниях, связан ных с первичным или вторичным дефи цитом альвеолярного сурфактанта. К ним прежде всего относятся следующие забо левания и синдромы:

2Респираторный дистресс синдром не доношенных новорожденных (РДСН), возникающий в результате незрелости легких и, как следствие, выраженного дефицита сурфактанта. Недостаточ ный синтез сурфактанта альвеолоци тами II типа и его быстрая инактива ция приводят к повышению поверхно

стного натяжения в альвеолах, их спа дению (ателектазам), гиповентиляции и недостаточной оксигенации крови, развитию гиперкапнии и гипоксии. На рушения в системе легочного кровото ка вызывают повреждение всех со ставных компонентов аэрогематичес кого барьера (эпителий, интерстиций, эндотелий), отек легких и присоедине ние инфекции. В результате эти изме нения приводят к развитию РДС.

2Синдром аспирации мекония (САМ) у новорожденных возникает в резуль тате попадания мекония в дыхатель ные пути, что приводит к нарушению синтеза сурфактанта, его инактива ции компонентами мекония, спадению альвеол и развитию воспаления. На значение сурфактанта способствует уменьшению тяжести заболевания, предупреждает развитие острой ды хательной недостаточности (ОДН).

2Синдром острого повреждения легких (СОПЛ) и острый респираторный дис тресс синдром (ОРДС) взрослых —

как наиболее тяжелая форма проявле ния СОПЛ. Легкие всегда вовлекаются в патологический процесс у больных, находящихся в критическом состоя нии, вне зависимости от его этиологии. Показано, что СОПЛ является компо нентом полиорганной недостаточности, развивается в результате вторичного повреждения легких, включая все ком поненты аэрогематического барьера и альвеолярного сурфактанта. Важное место в патогенезе СОПЛ/ОРДС при надлежит воспалительной реакции и вторичному дефициту сурфактанта. Он возникает в результате местного (пневмония, вдыхание токсических ве ществ) или системного (множествен ная травма, сепсис, длительная ИВЛ, осложнение после искусственного кро вообращения и при посттрансфузион ном синдроме) повреждения легких с

развитием воспалительной реакции. Возникающий дефицит сурфактанта приводит к спадению альвеол, мелких дыхательных путей, отеку легких, раз витию ОДН.

2 Пневмония сопровождается повреж дением альвеолярной паренхимы, оте ком легких с выходом белков плазмы крови в альвеолы, что оказывает угне тающее действие на активность сур фактанта и приводит к спадению аль веол. Исследования сурфактанта при пневмонии показали значительное снижение содержания различных фо сфолипидных фракций и белка в со ставе БАЛ (ФХ, ФГл, ДПФХ, Sp A). Назначение сурфактанта улучшает газообмен, способствуя расправлению спавшихся альвеол, т.е. разрешению ателектазов.

2Туберкулез легких, особенно его рас пространенные формы, вызывает глу бокие нарушения в сурфактантной си стеме легких, обширные деструктив ные и ателектатические изменения альвеолярной паренхимы, особенно в участках легкого, граничащих с круп ными туберкулезными фокусами (ин фильтраты, каверны и др.). Примене ние препаратов сурфактанта в ком плексном лечении туберкулеза позво ляет уменьшить частоту возникнове ния сурфактантозависимых измене ний в легких, повысить поверхностно активные свойства легочного сурфак танта и способствует более быстрому обратному развитию воспалительных изменений.

Внастоящее время разработаны ос новные принципы сурфактантотерапии:

2исчерпывающая базовая терапия;

2использование принципов неповреж дающей механической вентиляции;

2раннее начало сурфактантотерапии (первые часы, сутки с момента разви

тия РДС), при индексе оксигенации РаО2/ FiО2 ниже 200 мм рт. ст.;

2эндобронхиальное болюсное введение препарата в оптимальной дозе и по вторное введение через 6—8 ч в слу чае положительного ответа на первое введение;

2сурфактантотерапия при положитель ном ответе на первое введение должна проводиться до достижения индекса оксигенации более 300 мм рт. ст., стой кого клинико рентгенологического улучшения.

Противопоказания и предостережения

Препараты легочного сурфактанта, как правило, хорошо переносятся. Для пре дупреждения осложнений введение сур фактанта должно проводиться в специа лизированном отделении и врачами, име ющими соответствующую подготовку и опыт применения препаратов сурфак танта. В отдельных случаях возможна закупорка эндотрахеальной трубки сли зью. Быстрое введение эмульсии препа рата может привести к обтурации не пол ностью раскрытых дыхательных путей, бронхиальной обструкции или вызвать рефлюкс сурфактанта. В редких случаях возможно легочное кровотечение, глав ным образом у новорожденных с выра женными признаками незрелости легких.

Сразу после введения препарата сур фактанта возможно быстрое увеличение растяжимости легких, что требует кор рекции показателей вентиляции. Улуч шение газообмена может привести к рос ту концентрации кислорода в крови. В этом случае необходимо уменьшить концентрацию кислорода в газовой сме си, чтобы предупредить гипероксемию.

Опыт применения препаратов сурфак танта показывает, что для получения