Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

Во время лечения кетотифеном у де тей старшего возраста и взрослых необ ходимо избегать занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При назначении сиропа кетотифена больным сахарным диабетом следует учитывать, что 5 мл сиропа содержат 3 мг углеводов. Сироп содержит также 2,35 объемных процента этанола. Необходимо контро лировать количество тромбоцитов, осо бенно при одновременном приеме с перо ральными антидиабетическими ЛС.

Побочные эффекты

Кетотифен может вызывать слабость, сонливость, легкое головокружение, су хость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопению, редко — аллергичес кие реакции.

Среди побочных эффектов кромогли ката натрия описаны раздражение поло сти рта и верхних дыхательных путей, кашель, рефлекторный бронхоспазм вследствие механического воздействия ЛС, крапивница (редко), эозинофильная пневмония (редко).

При использовании недокромила на трия может наблюдаться кашель и ре флекторный бронхоспазм, в редких слу чаях — головная боль, тошнота, рвота, боли в животе.

Взаимодействия

Кетотифен может усиливать эффекты седативных, снотворных, антигистамин ных ЛС и этанола. При сочетании с про тиводиабетическими ЛС повышается риск тромбоцитопении.

Кромогликат натрия не совместим с бромгексином и амброксолом (в виде ин галяций).

Отмечено усиление эффекта недокро мила натрия при совместном примене нии с пероральными или ингаляционны ми β 2 агонистами, глюкокортикоидами, препаратами теофиллина, а также ипра тропиумом бромидом.

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология органов дыхания. М.: Универсум Паблишенг, 1996; 176 с.

2.Бронхиальная астма у детей. Страте# гия лечения и профилактика. Научно# практическая программа. М., 1997; 76 с.

3.Геппе Н.А. Недокромил натрия (тай# лед) в лечение легкой и среднетяжелой бронхиальной астмы у детей. Матери# алы VIII Съезда педиатров России. М., 1998; 21—23.

4.Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармус#Принт, 1998; 252 с.

5.Зайцева О.В., Зайцева С.В., Самсыгина Г.А. Современные подходы к терапии бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести в практике педиат# ра. Пульмонология. № 4, 2000; 58—63.

6.Регистр лекарственных средств Рос# сии. Энциклопедия лекарств. Издание 9#е, 2002.

7.Федосеев Г.Б. Механизм воспаления бронхов и противовоспалительная терапия. С.#Пб.: Нормедиздат, 1998; 688 с.

8.Волгарев М.Н., Тутельян В.А., Батурин А.К. Питание и здоровье населения Рос# сии. Материалы научно#практической конф. 1998; 147—150.

9.Горелова Ж.Ю. Биологически активные добавки к пище: характеристика и перспективы использования. Вопросы современной педиатрии. № 5, 2002; 86—90.

10.Карагодина З.В., Кулакова С.Н., Лева# чев М.М. Перекисное окисление липи# дов и синтез эйкозаноидов при различ# ных соотношениях n#6/n#3 полинена# сыщенных жирных кислот в рационе. VI симпозиум по биохимии липидов. Сб. резюме. М., 1995; 45—54.

11.Конь И.Я. Некоторые актуальные проблемы современной детской дие# тологии. Вопросы детской диетоло# гии. № 1, 2003; 8—15.

12.Ксензова Л.Д. Биосинтез эйкозаноидов гранулоцитами периферической кро# ви у детей с атопическими заболева# ниями Автор. дисс. к.м.н. М., 1997; 21 с.

13.Левачев М.М., Трушина Э.Н., Кулакова С.Н. Роль соотношения алиментар# ных n#6/n#3 полиненасыщенных жир# ных кислот в регуляции состояния иммунокомпетентной системы и не# специфической резистентности орга# низма. VI симпозиум по биохимии ли# пидов. Сб. резюме. М., 1995; с. 56.

14.Спиричев В.Б. Полноценное питание — залог здоровья матери и ребенка. М., 1999; 22 с.

15.Спиричев В.Б. Тринадцать витаминов в жизни женщины. М., 1999; 7—13.

16.Трушина Э.Н., Мустафина О.К., Вол# гарев М.Н. О механизмах действия по# линенасыщенных жирных кислот на иммунную систему. Вопросы пита# ния. № 3, 2003; 35—40.

17.Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Шат# нюк Л.Н. 2002.

18.Шилина Н.М., Котеров А.Н., Конь И.Я. Пищевые антиоксиданты в питании здоровых и больных детей. I Всерос# сийский конгресс "Питание детей: ХХI век". М., 2000; с. 137.

19.Юсупова Г.И., Федичкина Т.В., Инозем# цева Н.А. и др. Источники липидов в эн# теральном и парентеральном питании. Вопросы питания. № 3, 2003; 32—35.

20.Altounyan R.E. Review of clinical activi# ty and mode of action of sodium cro#

moglicate. Clin. Allergy. 1980; Suppl 10: 481—489.

21.Armenio L. et. al. Double#blind, placebo# controlled study of nedocromil sodium in asthma. Arch. Dis. Child. 1993; 68: 193—197.

22.Auty R.M., Holgate S.T. Nedocromil sodi# um a review of its antiinflammatory properties and clinical activity in the treatment of asthma/in Kay A.B. (ed). Allergy and Acthma: Nev Trends and Approaches to Therapy. Oxford, Black# well Scientific. 1989; 11.

23.Barnes P.J. et al. Modulation of neuro# genic inflammation novel approaches to inflammatory disease. Trends Pharma# col. Sci. 1990; 11: 185—189.

24.Callaghan C., Milner A.D. et al. Nebulizet sodium cromoglicate in infancy: airway protection after deterioration. Arch. Dis. Child. 1990; 65: 404—406.

25.Kay A.B., Walsh G.M. et. al. Disodium cro# moglicate inhibits activation of human inflammatory cell in vitro. J. Allergy Clin. Immunol. 1987; 80: 1—8.

26.Konig P. The effects of cromolin sodium and nedocromil sodium in early asthma prevention. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 105: 575—581.

27.Krawiec M.E., Wenzel S.E. Inhaled nons# teroidal anti#inflammatory medicacions in treatment of asthma. Respir. Care Clin N Am. 1999; 5: 555—574.

28.Janssen L.J., Wattie J., Betti P.A. Effects of cromolin and nedocromil on ion cur# rents in canine tracheal smooth mucle. Eur Respr J. 1998; 12: 50—56.

29.Zegarra#Moran O., Lantero S., Sacco O. et al. Insensitivity of volume#sensitive chlo# ride currents to chromones in human air# way epithelial cells. Br. J. Pharmacol. 1998; 125: 1382—1386.

30.Van Asperen P.P., Mckay K.O. et al. A multicentre randomised placebo#con# trolled double blind study on the effcacy of ketotifen in infants with chronic cough

amd wheeze. J. Paediatr. Child. Health. 1992; 28: 442—446.

31.Verleden G.M., Belvisi M.G., Stretton C.D., Barnes P.J. Nedocromil sodium modulates non#adrenergic non#choliner# gic neural bronchoconstriction in guinea# pig airways in vitro. Ibid. 1991; 143: 114—118.

32.Ziegler E., Filer L. Essential dietary lipids. Present knowledge in nutrition ed. ILSI Press. Wash. DC. 1996; 58—67.

33.Koletzko B., Agostoni C., Carlson S. et al. Long chain polyunsaturated fatty acids (LC#PUFA) and perinatal devel# opment. Acta Paediatrica. № 90, 2001; 460—464.

2секреторного ингибитора протеаз лей коцитов эпителиальными клетками легких;

2ингибитора ядерного фактора карра В (NF kB), который, как известно, акти вирует экспрессию "воспалительных" генов в клетках и играет ключевую роль в развитии воспаления дыха тельных путей;

2интерлейкина (ИЛ) 10, который уменьшает транскрипцию провоспа лительных цитокинов и хемокинов;

2антагониста рецепторов ИЛ 1;

2нейтральной эндопептидазы, разру шающей брадикинин и тахикинины;

2β2 адренорецепторов клеток легких; стероиды увеличивают их количество и чувствительность к агонистам.

Впоследние годы установлено, что гормон рецепторные комплексы (в виде мономера) непосредственно и через мо лекулы СBP взаимодействуют с факто рами транскрипции (активирующий протеин 1 (AP 1), NF kB и др.), которые активируются под влиянием медиаторов

воспаления, оксидантов и вирусов (вне геномный эффект). Итогом этого являет ся торможение транскрипции "воспали тельных" генов (трансрепрессия) см. рис. 6.2. Последнее в свою очередь уменьшает образование в клетках следующих бел ков и пептидов:

2провоспалительных цитокинов (ин

терлейкинов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 18, фактора некроза опухоли α,

гранулоцитарно макрофагального колониестимулирующего фактора, RANTES, эотаксина, воспалительного белка макрофагов, хемотаксического белка моноцитов и др.);

2индуцибельной синтетазы оксида азо та (NO); известно, что NO стимулиру ет пролиферацию T хелперов 2 го ти па и повышает проницаемость сосуди стой стенки;

2индуцибельной циклооксигеназы (ЦО 2), которая участвует в образова нии простагландинов;

2индуцибельной фосфолипазы А2, ка тализирующей синтез арахидоновой кислоты;

2эндотелина 1, обладающего бронхо констрикторным и провоспалительным эффектом, а также участвующим в развитии субэпителиального фиброза;

2молекул адгезии (ICAM 1, VCAM 1, E cелектина) лейкоцитов;

2рецепторов субстанции P (NK1 рецеп торов), брадикинина (В2 рецепторов).

Одним из молекулярных механизмов торможения стероидами экспрессии "воспалительных" генов является акти вация фермента деацетилазы. Это вызы вает деацетилирование гистонов хромо сом, приводящее к уплотнению структу ры хроматина и ограничению доступа к ДНК факторов транскрипции.

Помимо непосредственного влияния на транскрипцию генов в клетке, глюкокор тикоиды, по видимому, могут снижать стабильность матричной РНК (постранс крипционный уровень) и оказывать дей ствие на продукцию воспалительных белков в рибосомах (т.е. процессы транс

ляции). В эксперименте показано, что это является одним из механизмов сниже ния синтеза циклооксигеназы, индуци бельной синтетазы NO, интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 8, гранулоцитарно макрофа гального колониестимулирующего фак тора, фактора некроза опухоли α.

Фосфорилирование глюкокортикоид ных рецепторов, являющихся фосфо протеинами, может определять их спе цифичность, взаимодействие с ко акти вирующими молекулами, субклеточную локализацию, стабильность и функцио нальную активность. Оно касается глав ным образом аминокислоты серина, рас положенной в различных участках поли пептидной цепочки. Так, фосфорилиро вание в 203 м положении происходит при нахождении рецепторов в цитоплаз ме в свободном состоянии. Взаимодейст вие с молекулой глюкокортикоида со провождается активацией фосфорили рования серина в положении 211 м и приводит к повышению транскрипции

идов опосредуют их влияние на ядро клеток, а мембранные — на системы вто ричных посредников. Следует отметить, что доказательства значимости мемб ранных рецепторов в реализации клини ческих эффектов стероидов пока не по лучены.

Описанный выше молекулярный меха низм действия глюкокортикоидов лежит в основе их действия на различные клет ки (табл. 6.1).

Стероидная резистентность

Стероидная резистентность встречается при различных воспалительных и ауто иммунных заболеваниях, включая рев матоидный артрит, системную красную волчанку и болезни кишечника. Стерои дорезистентная астма была впервые опи сана Schwartz et al. (1968). Критерием ее диагностики является отсутствие приро ста ОФВ1 или пиковой объемной скоро сти выдоха более чем на 15% при назна чении 30—40 мг преднизолона в течение 2 недель. Его прием должен верифициро ваться по снижению утренней концент рации кортизола плазмы или путем оп ределения содержания самого препарата

в крови. Как правило, заболевание харак теризуется тяжелым течением, спонтан ными, угрожающими жизни обострения ми и побочными эффектами глюкокорти коидной терапии. Нередко у больных имеется отягощенная наследственность. Предполагается, что эта форма болезни встречается примерно у 25% пациентов с трудно контролируемой астмой.

Следует отметить, что диагностика сте роидной резистентности при астме требу ет исключения других заболеваний и син дромов, которые могут симулировать ее развитие (ХОБЛ, левожелудочковая не достаточность, истерия, муковисцидоз, низкая дисциплина пациентов).

Полная устойчивость к действию сте роидов наблюдается редко (1:1000 боль ных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности к ингаляционным и таблетированным глюкокортикоидам, что требует их ис пользования в высоких дозах.

Механизмы развития устойчивости к действию стероидов изучены пока недо статочно. Выделяют две ее формы при БА. Вторичная (приобретенная) резис