Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

Транспорт О2

О2 назначают только ингаляционно. Про никновение О2 через альвеоло капилляр ную мембрану осуществляется путем простой диффузии, т.е. из области высоко го в область низкого парциального давле ния. О2 переносится к тканям в двух фор мах: связанный с гемоглобином и раство ренный в плазме. При нормальных физи ологических условиях (РаО2 = 100 мм рт. ст.) в 100 мл крови растворяется 0,31 мл О2, т.е. 0,31 об.%. Такое количество О2 не в

около 97%.

Зависимость SаO2 от парциального на пряжения О2 может быть представлена графически в виде кривой диссоциации оксигемоглобина. На сродство гемоглоби на к О2 оказывает влияние большое ко личество факторов, к которым относятся рН, pСО2, температура, концентрация в эритроцитах 2,3 дифосфоглицерата (2,3 ДФГ). Снижение рН, повышение pСО2, повышение температуры приво дят к снижению сродства гемоглобина к кислороду и смещению кривой вправо (рис. 13.1). В работающих мышцах такой сдвиг кривой является физиологически

Температура, давление CO2

2,3 дифосфоглицерат pH

pO2

выгодным, так как повышенное высво бождение О2 необходимо для активной мышечной работы. В противоположность этому, повышение pH, снижение темпе ратуры и уменьшение pСО2 (такие усло виях создаются в легких) снижают срод ство гемоглобина к О2, т.е. способствуют переходу деоксигенированного гемогло бина в оксигемоглобин и смещают кри вую диссоциации оксигемоглобина влево.

Место в терапии

Использование O2 может быть: неот ложным, ургентным — при неотложных состояниях (пневмония, отек легких, травма), в течение относительно корот кого времени (часы, дни) и длительным, постоянным — у больных с хронической гипоксемией, в течение нескольких ме сяцев или лет (как правило, в домашних условиях); такая форма терапии называ ется длительной кислородотерапией.

Показания к ургентной кислородотерапии

2Документированная гипоксемия:

—у взрослых, детей, новорожденных

старше 28 дней при PаO2 < 60 мм рт. ст. или SаO2 < 90% (при дыхании воздухом);

—у новорожденных при PаO2 < 50 мм рт. ст. и/или SаO2 < 88% или pСO2 < 40 мм рт. ст.

2В неотложных ситуациях при подо зрении на гипоксемию, но при отсутст вии возможности ее документировать (транспортировка больных, отек лег ких, тахипноэ > 24 дыханий /мин, ар териальная гипотензия — систоличес кое АД < 100 мм рт. ст.).

2Тяжелая травма.

2Острый инфаркт миокарда.

2Ранний послеоперационный или пост наркозный период.

2Отравление угарным газом: даже при

нормальных значениях PаO2 показано использование высоких концентраций

O2 (близким к 100%), так как кислород не только повышает содержание О2 в артериальной крови за счет раство

ренной фракции, но и является конку рентом СО за связывание с гемоглоби ном, а также уменьшает Т1/2 карбок сигемоглобина от 320 до 80 мин.

2Пневмоторакс: ингаляция O2 показана всем больным без исключения, даже

при нормальном газовом составе арте риальной крови, так как кислородоте рапия повышает абсорбцию азота из плевральной полости и позволяет ус корить разрешение пневмоторакса в 3—4 раза.

2Предотвращение тошноты и рвоты у больных: использование высоких кон

центраций O2 во время оперативных вмешательств приводит к снижению

частоты тошноты и рвоты у больных после резекции толстой кишки, лапа роскопии, а также во время транспор тировки.

2Профилактика послеоперационных бактериальных осложнений: исполь

зование высоких концентраций O2 во время оперативных вмешательств яв

ляется эффективным методом умень шения частоты хирургических ране вых инфекций.

Необходимо помнить, что кислородо терапия не является альтернативой ме ханической вентиляции легких! Риск развития гиперкапнии на фоне кислоро дотерапии не должен быть причиной от каза от назначения кислорода больным с гипоксемией.

Длительная кислородотерапия на се годняшний день является единственным методом терапии, способным снизить ле тальность больных ХОБЛ. У больных ХОБЛ с развившейся гипоксемией дли

доставки О2 предложено несколько ти пов кислородосберегающих устройств:

резервуарные канюли, пульсирующие устройства доставки О2 и транстрахе альные катетеры. При их использовании достигается экономия О2 в 2—4 раза, т.е. создается возможность снижения потока О2 на такую же величину и, следователь но, увеличения времени использования источников О2, что особенно важно для портативных систем.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний к назна чению О2 не существует. У больных с хронической гиперкапнией для преду преждения дальнейшего нарастания РаСО2 необходимо назначение дозы О2, достаточной для поддержания РаО2 в пределах 60—65 мм рт. ст. С учетом ток сического влияния О2 на легочную ткань не рекомендовано использование FiO2 более 60% свыше 48 ч (для снижения FiO2 показано использование РЕЕР, прональ ной позиции, NO, экстракорпоральной мембранной оксигенации и др.).

Особые указания

Беременность и кормление грудью

Использование кислородотерапии счи тается безопасным у беременных жен щин и женщин в период лактации.

Пожилой возраст

Использование кислородотерапии безо пасно у пожилых больных.

Период новорожденности

У новорожденных, в связи с повышен ным риском развития ретинопатии, не рекомендовано увеличение РаО2 выше 80 мм рт. ст. Кислородотерапия может

привести также к констрикции или пол ному закрытию артериального протока, что опасно у детей с пороками сердца, зависимыми от проходимости артери ального протока.

Нарушение функции печени

Использование кислородотерапии безо пасно при нарушении функции печени.

Нарушение функции почек

Использование кислородотерапии безо пасно при нарушении функции почек.

Побочные эффекты

2Кислород индуцированная гиперкап ния развивается у больных с гиповен тиляцией. В основе данного побочного эффекта лежат следующие механиз мы: 1) снижение минутной вентиляции

вследствие устранения гипоксической стимуляции дыхательного центра;

2)повышение функционального мерт вого пространства вследствие устране ния гипоксической вазоконстрикции;

3)эффект Холдейна (высвобождение

СО2 от молекул оксигемоглобина выше по сравнению с дезоксигемоглобином).

2Токсическое действие О2: нарушение мукоцилиарного клиренса, развитие

абсорбционных ателектазов, интер стициального отека и фиброза легких, альвеолярных геморрагий, что прояв ляется картиной острого повреждения легких (двусторонние легочные ин фильтраты, усиление шунта и гипо ксемии).

2Ретролентальная фиброплазия (рети нопатия): развивается во время кисло родотерапии у новорожденных с низ кой массой тела или с гестационным возрастом < 34 недель.

2Бронхолегочная дисплазия (эпители альная гиперплазия и плоскоклеточ

ная метаплазия крупных дыхатель ных путей, утолщение альвеолярных стенок, перибронхиальный и интер стициальный фиброз) развивается у новорожденных после проведения ме ханической вентиляции легких и кис лородотерапии по поводу ОРДС.

Предостережения

Известны случаи возгораний и взры вов во время проведения кислородо терапии, главной причиной которых является курение, поэтому при ис пользовании О2 запрещается курение больных и членов их семей в помеще нии, кроме того, цилиндры и резервуа

ры с О2 не должны находиться рядом с источниками огня и тепла.

Взаимодействия

Кислородотерапия должна использо ваться с осторожностью у больных, по лучающих блеомицин, так как такая комбинация обладает высоким риском развития диффузного повреждения лег ких (двусторонние легочные инфильтра ты, диспноэ, непродуктивный кашель, снижение комплайенса легких). Кроме того, есть данные о повышенном риске развития данного осложнения при на значении О2 больным, принимающим

При многих заболеваниях паренхимы и сосудов легких происходит снижение продукции эндогенного NO в легочных сосудах, что в свою очередь ведет к по вышению давления в легочной артерии (ДЛА) и увеличению легочного сосудис того сопротивления (ЛСС). Назначение экзогенного (ингаляционного) NO в ды хательные пути больного является од ним из наиболее эффективных методов терапии легочной гипертензии различ ного генеза.

В отличие от системных вазодилата торов, ингаляционный NO обладает се лективным действием на сосуды малого круга, т.е. не действует на системное кровообращение и не вызывает систем ной гипотензии (табл. 13.3). Кроме того, селективность ингаляционного NO обусловлена еще и тем, что он проника ет и вызывает вазодилатацию в основ ном только в хорошо вентилируемых регионах легких, улучшая таких обра зом вентиляционно перфузионный ба ланс (рис. 13.2).

В дополнение к своим гемодинамичес ким эффектам NO может играть важ ную роль в предотвращении и обратном развитии ремоделирования легочных сосудов и правого желудочка. В работах in vitro продемонстрирована способ ность NO регулировать процесс утолще ния интимы легочных артерий, включая пролиферацию, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток, а также фор мирование экстрацеллюлярного мат рикса. Кроме этого, NO также регулиру ет адгезию и агрегацию тромбоцитов, рекрутирование и активацию лейкоци тов и цитокин индуцированную актива цию эндотелиальных клеток. В клиниче ских исследованиях показано положи тельное влияние ингаляционного NO на бактериальный клиренс патогенных не которых микроорганизмов (Pseudomo nas aeruginosa).

Таблица 13.3. Сравнение между системными и селективными вазодилататорами

Фармакокинетика

Абсорбция ингаляционного NO осуще ствляется при прохождении газа через альвеоло капиллярную мембрану в сис темный кровоток. Период полужизни эн догенного NO составляет 0,1—5 сек. Од нако для экзогенного (ингаляционного) NO, который сначала достигает газооб менной области легких, а затем диффун дирует через альвеолярную стенку в ка пилляры, эффективный период полу жизни при концентрации 5—80 ppm со ставляет от 15 до 30 сек. Инактивация NO происходит в системном кровотоке в результате его связывания с оксигемог лобином и образования конечных про дуктов — метгемоглобина и нитратов. В легких возможно взаимодействие NO с молекулами О2 и воды и образование диоксида азота и нитритов, которые в дальнейшем реагируют с оксигемоглоби ном, что опять же ведет к продукции метгемоглобина и нитратов.

Место в терапии

Задачей ингаляционной терапии NO при заболеваниях легких является: сниже ние давления в сосудах малого круга кро вообращения и улучшение газообмена.

B

y

В настоящее время ингаляционная те рапия NO широко используется для ле чения пациентов со следующими заболе ваниями:

2ОРДС: ингаляционный NO приводит к уменьшению внутрилегочного шунта и значительному улучшению оксиге нации, снижению ЛСС и ДЛА, позво

ляет уменьшить фракцию О2 (FiO2) во вдыхаемой смеси, однако не уменьша

ет на летальность больных. Наиболь ший эффект ингаляционного NO отме чается в первые сутки терапии.

2Несимметричные заболевания легких, ассоциированные с тяжелой гипоксе

мией (пневмония, контузия легких): терапия ингаляционным NO приводит к уменьшению шунтового кровотока, улучшению оксигенации и снижению ДЛА и ЛСС.

2Персистирующая легочная гипертен зия у новорожденных: ингаляционный NO уменьшает шунтирование справа налево через открытый артериальный проток или открытое овальное окно, улучшает оксигенацию и снижает по требность в использовании экстракор поральной мембранной оксигенации.

2Первичная легочная гипертензия: длительное использование NO приво

дит к эффективному снижению ДЛА и ЛСС, повышению сердечного выброса, вызывает обратное развитие ремоде лирования легочных сосудов и гипер трофии правого желудочка.

2Вторичные формы легочной гипертен зии (при хронической обструктивной болезни легких, интерстициальных ле гочных фиброзах и др): терапия инга ляционным NO приводит к снижению ДЛА и ЛСС, однако влияние на газооб мен может быть различным — возмож но как улучшение, так и ухудшение га зообмена (данный эффект зависит от исходных особенностей соотношения вентиляции и перфузии у больного).

2Острый грудной синдром у больных с серповидно клеточной анемией: инга ляционный NO сдвигает кривую дис социации гемоглобина влево, тем са мым повышая афинность гемоглобина

к кислороду, что улучшает О2 транс портную функцию крови и уменьшает

тканевую гипоксию.

2Интра и постоперационный период при операциях на сердце и трансплан тации легких: ингаляционный NO сни жает ДЛА и ЛСС, уменьшает частоту развития правожелудочковой дис функции.

2Острая правожелудочковая недоста точность, сопровождающаяся систем ной гипотензией (массивная эмболия легочных сосудов, инфаркт правого желудочка, ОРДС): терапия ингаля ционным NO снижает ДЛА и ЛСС, по вышает конечно диастолический объ ем левого желудочка, повышает сер дечный выброс и систолическое давле ние, снижает потребность в инотроп ных ЛС и растворах.

Показания к применению ингаляционного NO

2Тяжелая гипоксемия PaO2 / FiO2 < 120 мм рт. ст.

2Среднее ДЛА > 30 мм рт. ст. или транс пульмональное давление > 15 мм рт. ст.

2ЛСС > 400 дин сек/см5.

2Правожелудочковая сердечная недо статочность с системной гипотензией.

Ингаляционный NO также широко ис пользуется с диагностической целью —

для определения вазореактивности ле гочных сосудов и потенциального ответа на системные вазодилататоры у больных с первичной легочной гипертензией. NO отвечает многим задачам идеального агента для острых тестов: быстрое нача ло действия, короткий период полужиз ни, возможность титрации дозы. Поло жительным ответом на ингаляционный NO 10—40 ppm считается снижение ДЛА или ЛСС на 20 % и более, таким больным в дальнейшем проводят терапию перо ральными антагонистами кальция.

Противопоказания

Абсолютные:

2 метгемоглобинемия (врожденная и приобретенная).

Относительные:

2геморрагический диатез;

2внутричерепное кровоизлияние;

2тяжелая левожелудочковая недоста точность (классы NYHA III и IV).

Дозирование и техническое обеспечение

Для терапии легочной гипертензии дозы NO обычно выше (10—40 ppm), чем для терапии гипоксемических состояний (2— 20 ppm), однако в каждом случае подбор нужной дозы осуществляется эмпириче ски (например, титрация NO 20—10— 5—2 ppm в течение 15—30 минут каждая доза), используется минимальная эф

фективная доза. Длительность терапии определяется клинической ситуацией, временных ограничений не существует. У больных ОРДС описано использование ингаляционного NO более 1 месяца, а у больных с первичной легочной гипертен зией — более 1 года.

NO для ингаляций подается в дыха тельный контур больного из источника (баллона), содержащего очень высокие концентрации газа (200—1000 ppm NO в среде NO2). Доставка ингаляционного NO может осуществляться как в виде посто янной инжекции, так и в виде систем ин жекции, синхронизированных с вдохом больного. Для мониторирования точной концентрации ингаляционного NO, его основного токсичного метаболита NO2, а также содержания данных газов в атмо сфере согласно международным техни ческим стандартам является абсолютно необходимым использование измери тельной аппаратуры для контроля NO и NO2 (электрохимические или хемолюми нисцентные анализаторы).

Особенности применения

Беременность

Безопасность использования NO при беременности — категория С. Специ альных исследований безопасности ин галяционного NO у беременных женщин и женщин в период лактации не прово дилось.

Новорожденные

Применение ингаляционного NO одобре но для терапии гипоксемической дыха тельной недостаточности с легочной ги пертензией у новорожденных, в том чис ле и у недоношенных детей (старше 32 недель). Используется только в ассоциа ции с респираторной поддержкой и дру гими ЛС.

Нарушение функции печени

Использование ингаляционного NO счи тается безопасным при нарушении функции печени.

Нарушение функции почек

Использование ингаляционного NO счи тается безопасным при нарушении функции почек.

Взаимодействия

Специальные исследования не проводи лись. Совместное использование инга ляционного NO с нитроглицерином или

нитропруссидом натрия повышает риск развития метгемоглобинемиии. Усиле ние эффекта ингаляционного NO на га зообмен может быть достигнуто при ис пользовании мероприятий, направлен ных на рекрутирование альвеол (РЕЕР, прональная позиция, парциальная жид костная вентиляция, высокочастотная вентиляция), при назначении альмит рина. Потенцирование эффектов и про должительности действия NO показано при назначении ингибиторов фосфоди эстеразы (дипиридамол, запринаст, силденафил).

Побочные эффекты

2Назначение очень высоких концентра ций ингаляционного NO (> 1000 ppm) экспериментальным животным приво дило к развитию отека легких, фо кальным ателектазам.

2Метгемоглобинемия является ред ким осложнением терапии ингаля ционным NО: по данным одного из крупных исследований, концентра ция метгемоглобина > 5% наблюда лась у 2,3% больных и ни в одном случае не превышала 7%. Метгемог