|
|
|
Глава 6. Глюкокортикоиды |
|
2 |
Пневмонии тяжелого течения. |
они имеют короткий период полувыведе |
||
2 |
Интерстициальные болезни легких. |
ния из плазмы, что позволяет моделиро |
||
2 |
Острый респираторный дистресс син |
вать физиологический суточный ритм |
||
|
дром. |
секреции глюкокортикоидов, наиболее |
||
|
|
близки по химической структуре к кор |
||
Режимы дозирования системных |
тизолу и оказывают наименьшее, после |
|||
глюкокортикоидов |
гидрокортизона, угнетающее действие |
|||
В зависимости от длительности лечения |
на функцию коры надпочечников. По |
|||
различают кратковременную (не приво |
сравнению с гидрокортизоном, они обла |
|||
дящую к угнетению коры надпочечни |
дают более сильными противовоспали |
|||
ков) и длительную (непрерывную и пре |
тельными и менее выраженными мине |
|||
рывистую) глюкокортикоидную терапию. |
ралокортикоидными свойствами (табл. |
|||
|
Кратковременная терапия глюкокор |
6.3). Препараты длительного действия |
||
тикоидами (в течение 1—10 сут) приме |
(триамцинолон, дексаметазон и бетаме |
|||
няется в экстренных случаях: шоковые |
тазон) не позволяют имитировать есте |
|||
состояния, тяжелые аллергические ре |
ственный суточный ритм секреции кор |
|||
акции, обострение бронхиальной астмы, |
тизола и приводят к быстрому угнете |
|||
астматический статус и т.п. Побочные |
нию коры надпочечников. |
|
||
эффекты при кратковременном приме |
В начале лечения применяют макси |
|||
нении глюкокортикоидов, даже в боль |
мально эффективные дозы глюкокорти |
|||
ших дозах, как правило, не развиваются. |
коидов. При получении терапевтическо |
|||
В этом случае возможна их быстрая от |
го эффекта дозу постепенно снижают — |
|||
мена. Препаратом выбора в большинстве |
по 5 мг, затем по 2,5 мг с интервалами в |
|||
случаев является гидрокортизон — как |
3—5 сут, отменяя сначала более поздние |
|||
препарат быстрого и короткого действия; |
приемы. Отмена препаратов проводится |
|||
при тяжелом приступе бронхиальной |
тем медленнее, чем дольше применялась |
|||
астмы и астматическом статусе — пред |
глюкокортикоидная терапия. |
|
||
низолон; при отеке мозга — дексамета |
Прерывистое |
лечение преследует |
||
зон, который в наименьшей степени свя |
цель уменьшить количество побочных |
|||
зывается с минералокортикоидными ре |
эффектов глюкокортикоидов. Переход |
|||
цепторами и обладает наименьшей спо |
на прерывистое |
лечение |
возможен |
|
собностью задерживать натрий и воду. |
только после стабилизации |
состояния |
||
|
При некоторых заболеваниях глюко |
больных, т.е. в фазе ремиссии заболева |
||
кортикоиды применяются перорально |
ния. При прерывистой схеме лечения |
|||
длительно (в течение нескольких недель, |
глюкокортикоиды (преднизолон или ме |
|||
месяцев или лет). В этом случае они на |
тилпреднизолон) |
назначаются 1— |
||
значаются в соответствии с физиологи |
2 р/сут в утренние часы через сут (аль |
|||
ческим суточным ритмом деятельности |
тернирующая схема) или в течение 3— |
|||
гипоталамо гипофизарно надпочечни |
4 сут с интервалами в 3—4 сут (интер |
|||
ковой системы. В начале лечения приме |
миттирующая схема). Однако прерыви |
|||
няется более высокая доза препарата — |
стое лечение нередко не позволяет на |
|||
в среднем 40—160 мг (у детей 1—2 мг/кг) |
дежно контролировать течение заболе |
|||
в сутки в один или несколько приемов |
вания органов дыхания. При обострении |
|||
(2/3 дозы дается в утренние часы). |
болезни возвращаются к ежедневному |
|||
|
Препаратами выбора являются пред |
приему глюкокортикоидов до стабили |
||
низолон или метилпреднизолон, так как |
зации состояния больного. По специаль |
|||
77
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
ным показаниям используется пульс терапия: метилпреднизолон в сверхвы соких дозах короткими курсами (обыч но в течение недели) через большие промежутки времени.
Замену одного препарата на другой при необходимости проводят по принципу эк вивалентности доз, как правило "таблет ка на таблетку или ампулу на ампулу" (табл. 6.3). Однако в приведенных дозах глюкокортикоиды эквивалентны только по противовоспалительному эффекту. По другим характеристикам (продолжи тельность действия, выраженность ми нералокортикоидных свойств и побочных эффектов) они существенно различают ся, поэтому механическая замена не все гда возможна.
Пролонгированные
глюкокортикоиды
Кеналог (в 1 мл — 40 мг триамцинолона ацетонида), дипроспан (в 1 мл — 2 мг бе таметазона фосфата и 5 мг бетаметазона дипропионата), депо медрол (в 1 мл — 40 мг метилпреднизолона ацетата) на значают внутримышечно 1 раз в 2—4 не дели. Преимуществом дипроспана явля ется быстрота развития (за счет бетаме тазона фосфата) и выраженность проти вовоспалительного эффекта.
Недостаток пролонгированных глюко кортикоидов заключается в том, что при их введении не воспроизводится естест венный ритм секреции кортизола. По
этому эти препараты могут подавлять активность системы “гипоталамус гипо физ надпочечники”. Они используются при низкой дисциплине больных и забо леваниях пищеварительной системы, когда возникают трудности с перораль ным введением и всасыванием глюко кортикоидов. Следует отметить недопус тимость эндоназальных инъекций этих препаратов у больных аллергическим ринитом и полипозом носа из за возмож ности развития у больных слепоты. При менение стероидов длительного дейст вия возможно только в фазе ремиссии астмы или других болезней.
Побочные эффекты
2 Угнетение функции и атрофия коры надпочечников, стероидозависимость, “синдром отмены” (обострение основ ного заболевания, надпочечниковая не достаточность). Длительная терапия системными глюкокортикоидами, осо бенно проводимая без учета физиоло гических суточных ритмов их секре ции, приводит к угнетению и атрофии коры надпочечников. Для полного угне тения коры надпочечников у взрослого пациента суточная доза экзогенного глюкокортикоида должна составлять 10—20 мг в пересчете на преднизолон. Снижение функции коры надпочечни ков начинается с 4—7 го дня ежеднев
Таблица 6.3. Сравнительная характеристика системных глюкокортикоидов
ЛС |
Противовоспали9 |
Минералокортикоидная |
Эквивалентные дозы |
|
|
тельная |
активность |
(по противовоспалительной |
|
|
активность |
|
активности) |
|
|
|
|
|
|
Гидрокортизон |
1 |
1,0 |
20 мг |
1 табл. |
Преднизолон |
4 |
0,8 |
5 мг |
1 табл. |
|
|
|
|
|
Метилпреднизолон |
5 |
0,1 |
4 мг |
1 табл. |
Триамцинолон |
5 |
0,05 |
4 мг |
1 табл. |
|
|
|
|
|
Дексаметазон |
30 |
0,05 |
0,75 мг |
1,5 табл. |
Бетаметазон |
30 |
0,05 |
0,75 мг |
1,5 табл. |
|
|
|
|
|
78
|
|
|
Глава 6. Глюкокортикоиды |
|
ного применения средних доз глюко |
|
сти. Наиболее часто это осложнение |
|
кортикоидов при назначении их в ут |
|
вызывает триамцинолон. Механизм |
|
ренние часы и со 2 го дня — при назна |
|
развития миопатий связывают с отри |
|
чении их в вечернее время. Этот побоч |
|
цательным действием глюкокортикои |
|
ный эффект наиболее характерен для |
|
дов на белковый и минеральный обмен. |
|
пероральных глюкокортикоидов дли |
|
Для их лечения используют анаболи |
|
тельного действия и депо препаратов. |
|
ческие стероиды и препараты калия. |
|
Для восстановления нормальной секре |
2 |
Гипокалиемия, задержка натрия и во |
|
торной функции коры надпочечников |
|
ды, отеки являются проявлениями ми |
|
требуется не менее 6—9 месяцев, а ее |
|
нералокортикоидных эффектов глю |
|
адекватной реакции при стрессах — до |
|
кокортикоидов. |
|
1—2 лет. |
2 |
Повышение артериального давления |
2 |
Истончение кожи, стрии, облысение. |
|
может наблюдаться у пациентов, дли |
2 |
Остеопороз, переломы и асептические |
|
тельное время принимающих глюко |
|
некрозы костей, задержка роста. Ос |
|
кортикоиды. Оно обусловлено повы |
|
теопороз развивается у 30—50% боль |
|
шением чувствительности сосудистой |
|
ных и является наиболее тяжелым ос |
|
стенки к катехоламинам, задержкой |
|
ложнением терапии глюкокортикоида |
|
натрия и воды. |
|
ми. Он обусловлен их отрицательным |
2 |
Поражение сосудистой стенки с разви |
|
действием на формирование костной |
|
тием "стероидного васкулита" чаще вы |
|
ткани и активацией ее резорбции. Не |
|
зывается фторированными препарата |
|
редко развивается у женщин в постме |
|
ми (дексаметазоном и триамциноло |
|
нопаузальном периоде. Как правило, |
|
ном). Характеризуется повышенной |
|
остеопороз поражает центральные от |
|
проницаемостью сосудов. Проявляется |
|
делы скелета (позвоночник, кости таза, |
|
кровоизлияниями в кожу предплечий, |
|
ребра) и постепенно распространяется |
|
слизистые оболочки полости рта, конъ |
|
на периферические кости (кисти, сто |
|
юнктиву глаз, эпителий желудочно ки |
|
пы и др.) Его клиническими проявлени |
|
шечного тракта. Для лечения использу |
|
ями являются боли в позвоночнике и |
|
ют витамины С и Р, а также антибради |
|
тазобедренных суставах, уменьшение |
|
кининовые сосудистые средства. |
|
роста и переломы позвоночника (ниж |
2 |
Повышение свертываемости крови мо |
|
негрудного и поясничного отделов), ре |
|
жет приводить к образованию тромбов |
|
бер, шейки бедра, возникающие при |
|
в глубоких венах и тромбоэмболиям. |
|
небольших травмах или спонтанно. |
2 |
Замедление регенерации тканей вслед |
|
Для лечения этого осложнения исполь |
|
ствие антианаболического и катаболи |
|
зуют препараты кальция, витамин Д3, |
|
ческого действия на белковый обмен — |
|
кальцитонин, бифосфонаты. Продол |
|
снижения синтеза белков из аминокис |
|
жительность такой терапии должна |
|
лот, усиления распада белков. |
|
составлять несколько лет. |
2 |
Стероидные язвы желудка и кишеч |
2 Миопатия, гипотрофия мышц, мио |
|
ника, желудочно кишечные кровоте |
|
|
кардиодистрофия. Стероидные миопа |
|
чения. Стероидные язвы нередко про |
|
тии проявляются слабостью и атрофи |
|
текают малосимптомно или бессимп |
|
ей скелетных мышц, в том числе дыха |
|
томно, манифестируя кровотечением |
|
тельной мускулатуры (межреберных |
|
и перфорацией. Поэтому больные, |
|
мышц, диафрагмы), что способствует |
|
длительно получающие пероральные |
|
развитию дыхательной недостаточно |
|
глюкокортикоиды, должны периоди |
79
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
чески обследоваться (фиброэзофаго гастродуоденоскопия, анализ кала на скрытую кровь). Механизм ульцеро генного действия глюкокортикоидов связан с их катаболическим действием и подавлением синтеза простагланди нов и заключается в повышении сек реции соляной кислоты, снижении об разования слизи и торможении реге нерации эпителия. Это осложнение ча ще вызывается преднизолоном.
2Панкреатит, жировая дистрофия пе чени, ожирение, гиперлипидемия, ги перхолестеринемия, жировая эмболия являются следствием анаболического действия глюкокортикоидов на жиро вой обмен — повышения синтеза триг лицеридов, жирных кислот и холесте рина, перераспределения жира.
2Повышение возбудимости ЦНС, бес сонница, эйфория, депрессия, психо зы, симптомы менингизма, припадки у больных эпилепсией.
2Задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, экзофтальм.
2Стероидный сахарный диабет, гипер гликемия. Глюкокортикоиды повыша ют всасывание углеводов из желудоч но кишечного тракта, усиливают глю конеогенез, снижают активность инсу лина и гексокиназы, снижают чувст вительность тканей к инсулину и ути лизацию ими глюкозы. Для лечения стероидного диабета применяется ди ета с ограничением углеводов, перо ральные гипогликемизирующие пре параты, инсулин.
2Нарушение менструального цикла, сексуальных функций, задержка по лового развития, гирсутизм, наруше ние развития плода связаны со сниже нием продукции половых гормонов.
2Подавление иммунитета, обострение хронических инфекционно воспали тельных процессов, в том числе тубер кулеза, присоединение вторичной ин
фекции, генерализация местной ин фекции. Как правило, инфекционные осложнения протекают малосимптом но в связи с противовоспалительным действием глюкокортикоидов. Харак терно развитие кандидамикоза полос ти рта и глотки.
2Синдром Кушинга (мобилизация жира из подкожно жировой клетчатки ко нечностей, избыточное отложение жи ра в области лица, шеи, плечевого по яса и живота, гипертрихоз, стрии, ак не, нарушение толерантности к глюко зе и т.д.).
2Гематологические изменения.
2Проявляются нейтрофильным лейко цитозом без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что они обусловлены стимулирующим влия нием стероидов на гранулопоэз.
Профилактика осложнений
2Использование прерывистой (альтер нирующей) схемы лечения.
2Применение системных глюкокорти коидов в минимально необходимой до зе. Для этого при бронхиальной астме их прием следует сочетать с использо
ванием ингаляционных глюкокортико идов в комбинации с β2 адреномиме тиками длительного действия, тео
филлином или антилейкотриеновыми препаратами.
2Назначение глюкокортикоидов в соот ветствии с физиологическим суточ ным ритмом секреции кортизола.
2Применение диеты, богатой белком и кальцием, с ограничением легко усва иваемых углеводов, поваренной соли (до 5 г в сутки) и жидкости (до 1,5 л в день).
2Прием таблетированных глюкокорти коидов после еды для уменьшения их ульцерогенного эффекта.
2Исключение курения и злоупотребле ния алкоголем.
80
|
|
|
|
Глава 6. Глюкокортикоиды |
|
2 |
Умеренные занятия не травматичны |
тической язве, психических заболева |
|
|
|
ми видами физической культуры. |
ниях. |
|
|
|
|
|
У больных с гипотиреоидизмом, цир |
|
|
|
|
розом печени, гипоальбуминемией, а |
|
Противопоказания |
также у пациентов пожилого и старчес |
||
|
|
|
|
кого возраста действие глюкокортикои |
|
Абсолютных противопоказаний нет, за |
|||
|
дов может усиливаться. |
|||
|
исключением повышенной чувствитель |
При назначении глюкокортикоидов во |
||
|
ности к препаратам. |
время беременности должен быть учтен |
||
|
|
Относительные противопоказания сле |
ожидаемый лечебный эффект и отрица |
|
|
дующие: |
тельное воздействие на плод, поскольку |
||
|
2 |
болезнь Иценко—Кушинга; |
применение глюкокортикоидов может |
|
|
2 |
сахарный диабет; |
приводить к нарушению роста плода, не |
|
|
2 |
язвенная болезнь желудка или две |
которым дефектам развития (волчья |
|
|
|
надцатиперстной кишки; |
пасть), атрофии коры надпочечников у |
|
|
2 |
системные микозы; |
плода (в III триместре беременности), |
|
|
2 |
герпетическая инфекция; |
что может потребовать проведения за |
|
|
2 |
активная форма туберкулеза; |
местительной терапии у новорожденно |
|
|
2 |
сифилис; |
го. Матерям, принимающим глюкокорти |
|
|
2 |
период вакцинации; |
коиды, необходимо прекратить грудное |
|
|
2 |
гнойная инфекция; |
вскармливание. |
|
|
2 |
инфекционные поражения суставов и |
У детей и взрослых, принимающих |
|
|
|
околосуставных тканей; |
глюкокортикоиды, детские инфекции |
|
|
2 |
вирусные или грибковые заболевания |
(корь, ветряная оспа и др.) вследствие |
|
|
|
глаз, острая форма гнойной глазной |
подавления иммунитета могут иметь |
|
|
|
инфекции при отсутствии специфиче |
очень тяжелое течение. В случае зара |
|
|
|
ской терапии, заболевания роговицы, |
жения рекомендуется введение имму |
|
|
|
сочетающиеся с дефектами эпителия, |
ноглобулинов. |
|
|
|
трахома, глаукома; |
Применение глюкокортикоидов при |
|
|
2 |
тромбоэмболия; |
открытой форме туберкулезного процес |
|
|
2 |
гипертоническая болезнь; |
са должно быть ограничено случаями |
|
|
2 |
тяжелая почечная недостаточность; |
скоротечного и рассеянного туберкулеза, |
|
|
2 |
психические заболевания с продук |
в которых глюкокортикоиды использу |
|
|
|
тивной симптоматикой; |
ются в сочетании с противотуберкулез |
|
|
2 |
кормление грудью. |
ной химиотерапией. Если глюкокортико |
|
|
|
|
|
иды применяются при скрытой форме |
|
|
|
|
туберкулеза, необходимо тщательное |
|
Предостережения |
наблюдение за состоянием пациента, так |
||
|
|
|
|
как может возникнуть обострение тубер |
|
Глюкокортикоиды должны приме |
|||
|
кулеза. Одновременно с глюкокортико |
|||
|
няться с осторожностью при артери |
идной терапией такие больные должны |
||
|
альной гипертензии, диабете, остеопо |
получать профилактическую химиоте |
||
|
розе, глаукоме, миастении, неспеци |
рапию. |
||
|
фическом язвенном колите, диверти |
Введение живых вакцин противопока |
||
|
кулах, свежих интестинальных анас |
зано пациентам, принимающим иммуно |
||
|
томозах, активной или латентной пеп |
супрессивные дозы глюкокортикоидов. |
||
81
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
При введении инактивированных вирус ных или бактериальных вакцин боль ным, получающим большие дозы глюко кортикоидов, может быть затруднена выработка антител. Однако пациенты, получающие заместительную глюкокор тикоидную терапию, например, при Ад дисоновой болезни, могут быть иммуни зированы.
При энтеробиозе глюкокортикоиды вследствие снижения иммунитета могут вызвать обширную миграцию личинок паразитов.
Взаимодействия
Антациды уменьшают всасывание глю кокортикоидов при их приеме внутрь.
Барбитураты, гексамидин, дифенин, карбамазепин, димедрол и рифампицин ускоряют, а изониазид и эритромицин
замедляют биотрансформацию глюко кортикоидов в печени. Глюкокортикои ды усиливают элиминацию салицила
тов, бутадиона, барбитуратов, дифенина, дигитоксина, изониазида, пенициллина
ихлорамфеникола.
При сочетанном применении глюко
кортикоидов с изониазидом есть вероят ность нарушений психики. Комбинация резерпина с глюкокортикоидами часто вызывает депрессивное состояние.
Трициклические антидепрессанты в
сочетании с глюкокортикоидами могут повышать внутриглазное давление, что опасно у больных с глаукомой. При дли тельном применении глюкокортикоидов снижается противоглаукомный эффект
антихолинэстеразных препаратов. Глюкокортикоиды, особенно при дли
тельном применении, усиливают дейст вие адреномиметиков, так как повыша ют чувствительность адренорецепторов.
Теофиллин, стимулируя высвобожде ние эндогенных катехоламинов и сенси
билизируя в отношении них миокард в сочетании с глюкокортикоидами способ ствует развитию кардиотоксических эф фектов. Теофиллин за счет активации деацетилазы гистонов, приводящей к торможению транскрипции провоспали тельных генов, усиливает противовоспа лительное действие глюкокортикоидов.
Диуретики и амфотерицин В при со четании с глюкокортикоидами повыша ют опасность развития гипокалиемии. При назначении диуретиков вместе с глюкокортикоидами возможно также усиление мочегонного эффекта, но ино гда, наоборот, наблюдается задержка на трия. При комбинировании глюкокорти коидов и минералокортикоидов усили вается гипокалиемия и гипернатриемия. Применение слабительных средств на фоне длительного лечения глюкокорти коидами может усиливать гипокалие мию. При возникновении гипокалиемии в результате терапии глюкокортикоидами возможно усугубление нежелательных эффектов сердечных гликозидов.
Несмотря на повышение синтеза фак торов свертывания крови под влиянием глюкокортикоидов и вызываемую ими гиперкоагуляцию, непрямые антикоагу лянты, фибринолитики, а также бута дион, ибупрофен и этакриновая кислота
в сочетании с глюкокортикоидами могут приводить к геморрагическим осложне ниям. Это связано с ульцерогенным и эрозивным действием глюкокортикои дов в желудочно кишечном тракте. При назначении глюкокортикоидов и вин кристина возможна гипофибриногене мия. Усиливая противовоспалительное действие глюкокортикоидов, индомета цин и салицилаты способствуют разви тию язв в пищеварительном тракте. Глюкокортикоиды повышают гепатоток сичность парацетамола. Под влиянием применяемых местно препаратов рети нола заживление ран у больных, получа
82
Глава 6. Глюкокортикоиды
ющих глюкокортикоиды, улучшается, так как, возможно, восстанавливается нормальная реакция воспаления. При резорбтивном действии ретинола проти вовоспалительный эффект глюкокорти коидов также уменьшается.
При длительном совместном примене нии глюкокортикоидов с азатиоприном повышается риск возникновения миопа тии, катаракты и других побочных эф фектов. При сочетании их с меркаптопу рином возможно повышение концентра ции мочевой кислоты в крови. Имеются данные об уменьшении действия цикло фосфана при одновременном примене нии его с глюкокортикоидами. Это объяс няется замедлением биотрансформации и уменьшением образования активных метаболитов циклофосфана. При назна чении глюкокортикоидов в сочетании с хингамином следует учитывать возмож ность усиления нежелательных эффек тов (дерматит, миопатия, помутнение роговицы и др.).
Гистаглобулин при лечении глюкокор тикоидами, которые подавляют синтез антител, назначать нецелесообразно. Под влиянием глюкокортикоидов умень шается противовирусное действие идок суридина.
Метандростенолон усиливает терапев тические и нежелательные эффекты глюкокортикоидов. Наблюдается задерж ка натрия, нарушение менструального цикла, стимуляция эритропоэза, гепато токсическое действие и т.д. Некоторые побочные эффекты, такие как остеопороз
или отрицательный азотистый баланс,
анаболические стероиды уменьшают. Андрогены и препараты железа в сочета нии с глюкокортикоидами могут усили вать эритропоэз за счет повышения вы работки эритропоэтина. Глюкокортикои ды увеличивают всасывание цианкобала мина и стимулируют образование "внут реннего фактора" Касла, что приводит к усилению эритропоэза. Глюкокортикои ды уменьшают гипогликемизирующий эффект сахароснижающих препаратов. Под влиянием эстрогенов действие глю кокортикоидов значительно усиливается, что может быть основанием для уменьше ния дозы последних. Снижение общего клиренса глюкокортикоидов объясняется способностью эстрогенов увеличивать со держание в сыворотке глобулина, связы вающего глюкокортикоиды. При сочетан ном применении этих препаратов отмеча ется также задержка натрия, нарушение менструального цикла, ускорение свер тывания крови. Глюкокортикоиды умень шают гиперкальциемизирующий эффект
паратиреоидина.
Глюкокортикоиды продлевают на чальную стадию наркоза и сокращают его продолжительность. При использо вании фентанила у больных, получаю щих глюкокортикоиды, его вводят в
меньших дозах. Глюкокортикоиды повы шают толерантность к этиловому спир ту, хотя уровень алкоголя в крови не из меняют.
При смешивании растворов глюкокор тикоидов с гепарином образуется осадок.
Ингаляционные глюкокортикоиды
Ингаляционные стероиды занимают исключительно важное место в лечении бронхиальной астмы. В отличие от пе роральных глюкокортикоидов, они
имеют следующие преимущества, ко торые обеспечивают их высокую эф фективность и минимальное системное действие:
83
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
2 |
высокое сродство к рецепторам; |
лительному потенциалу ингаляционные |
|
2 |
выраженная местная противовоспали |
стероиды можно расположить следую |
|
|
тельная активность; |
щим образом: ФП = БУД > БДП > ТАА |
|
2 |
более низкие (примерно в 100 раз) те |
= ФЛУ. Топическая активность МФ яв |
|
|
рапевтические дозы; |
ляется предметом интенсивных иссле |
|
2 |
низкая биодоступность. |
дований. |
|
|
В настоящее время в клинической |
|
|
практике используют беклометазона ди |
Фармакокинетика |
||
пропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), |
|
||
Системная активность топических сте |
|||
будесонид (БУД), флютиказона пропио |
|||
нат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и |
роидов обусловлена их фракцией, по |
||
триамцинолона ацетонид (ТАА). Боль |
ступающей в кровоток (рис. 6.4). Она |
||
шинство из них имеют формы для введе |
складывается из количества, которое |
||
ния в бронхи и полость носа. |
оседает в полости рта, проглатывается |
||
|
Противовоспалительная активность |
и всасывается в кишечнике, а также из |
|
ингаляционных глюкокортикоидов во |
той части, которая всасывается в кровь |
||
многом определяется их сродством к |
из легких. Поэтому наиболее важными |
||
внутриклеточным рецепторам и про |
фармакокинетическими характеристи |
||
должительностью связывания с ними. |
ками стероидов являются биодоступ |
||
Она может оцениваться по сосудосужи |
ность при пероральном и ингаляцион |
||
вающему эффекту препаратов на кожу |
ном приеме, объем распределения и пе |
||
(тест McKenzie). Исследования in vitro и |
риод полувыведения из крови и легких |
||
in vivo показали, что по противовоспа |
(табл. 6.4). Эти показатели определяют |
||
|
|
|
Легкие |
|
Рот и глотка |
Отложение в |
|
|
|
|
|
Проглоченная |
|
легких |
|
фракция |
|
|
|
|
Печень |
|
Абсорбция |
|
|
из легких |
|
|
|
|
|
Всасывание |
|
|
(А) |
|
|
|
|
|
|
Активное вещество |
|
|
|
из ЖКТ |
|
Желудочно"кишечный |
|
|
Системная |
|
(В) |
циркуляция |
|
тракт (ЖКТ) |
|
||
Первичный печеночный метаболизм |
Системная концентрация |
||
|
|
|
(А+В) |
Рисунок 6.4. Системная концентрация ингаляционных глюкокортикоидов (Barnes, 1998) |
|||
84
|
|
|
|
|
|
|
Глава 6. Глюкокортикоиды |
|
терапевтический индекс глюкокорти |
Системы доставки |
|
|
|||||
коидов, т.е. отношение их местной про |
ингаляционных ГКС |
|
||||||
тивовоспалительной активности и сис |
К числу факторов, определяющих эф |
|||||||
темного действия. По видимому, он на |
фективность ингаляционных ГКС, отно |
|||||||
иболее высокий у тех соединений, кото |
сятся системы их доставки в дыхатель |
|||||||
рые длительно сохраняются в легких |
ные пути. В качестве последних исполь |
|||||||
после ингаляции и мало всасываются в |
зуются дозированные ингаляторы (ДИ), |
|||||||
системный крововоток. Основные фар |
ДИ со спейсером, порошковые ингаля |
|||||||
макокинетические свойства ингаляци |
торы (дискхалер, изихейлер, циклоха |
|||||||
онных глюкокортикоидов приведены в |
лер, турбухалер, аккухалер и др.), небу |
|||||||
таблице. 6.4. |
|
|
|
лайзеры. Эффективность современных |
||||
Эквивалентность различных топиче |
порошковых ингаляторов (турбухалера, |
|||||||
ских стероидов является предметом ис |
изихейлера и др.) и ДИ со спейсером |
|||||||
следований. Предложена градация их |
(классический спейсер, ДЖЕТ система) |
|||||||
доз на низкие, средние и высокие. Соот |
выше, чем ДИ (табл. 6.5). Они увеличи |
|||||||
ношение между дозой и эффектом ин |
вают поступление ЛС в легкие, умень |
|||||||
галяционных глюкокортикоидов в об |
шают их отложение в полости рта, пре |
|||||||
щем виде представлено на рисунке 6.5. |
дупреждая развитие местных побоч |
|||||||
В зоне благоприятного терапевтическо |
ных эффектов. Следует отметить, что |
|||||||
го индекса кривая, отражающая эф |
использование порошковых ингалято |
|||||||
фективность этих средств, резко возра |
ров требует достаточно высокой скоро |
|||||||
стает без существенного увеличения |
сти вдоха больных. Она необходима для |
|||||||
числа побочных эффектов. Использова |
генерации частиц аэрозоля оптималь |
|||||||
ние высоких доз повышает риск их раз |
ного (< 5 мкм) диаметра, который обес |
|||||||
вития и не сопровождается усилением |
печивает их проникновение в дыха |
|||||||
положительного действия препаратов. |
тельные пути. Турбухалер на сегодняш |
|||||||
Это является обоснованием для назна |
ний день является самым эффективным |
|||||||
чения пациентам с БА комбинирован |
способом |
доставки |
лекарственных |
|||||
ной терапии при неэффективности низ |
средств в форме порошка даже у боль |
|||||||
ких и средних доз ингаляционных сте |
ных с выраженными |
расстройствами |
||||||
роидов. |
|
|
|
дыхательной функции. Достоинствами |
||||
Таблица 6.4. Фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Препараты |
F при |
F при |
Эффект |
Т1/2 из |
|
Vd, л/кг |
Cl пл., |
Местная |
|
проглаты9 |
ингаляции, |
первого |
плазмы |
|
л/кг |
л/кг |
противо9 |
|
вании, % |
% |
прохож9 |
крови, ч |
|
|
|
воспали9 |
|
|
|
дения |
|
|
|
|
тельная |
|
|
|
через |
|
|
|
|
активность, |
|
|
|
печень, % |
|
|
|
ед |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Беклометазона |
15—20 |
25 |
70 |
0,5 |
|
Нет |
Нет |
0,64 |
дипропионат |
|
|
|
|
|
данных |
данных |
|
Флунизолид |
20 |
30—40 |
|
1,6 |
|
1,8 |
1 |
0,34 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Будесонид |
11—13 |
26—38 |
90 |
1,7—3,4 (2,8) |
4,3 |
1,4 |
1 |
|
Флутиказона |
1 |
16—30 |
99 |
3,1 |
|
3,7 |
0,87 |
1 |
пропионат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Триамцинолона |
10,6—23 |
22 |
80—90 |
1,4—2 (1,5) |
|
1,2 |
1,2 |
0,27 |
ацетонид |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
85
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Благоприятный
терапевтический
4индекс
|
0,5 |
Эффективность |
эффекты |
|
3,5 |
|
|
Ответ |
3 |
|
|
1,5 |
|
|
|
|
2,5 |
|
|
|
2 |
|
|
|
1 |
|
Побочные |
|
0 |
|
Доза |
|
|
|
Рисунок 6.5. Кривая “доза9ответ” ингаляционных стероидов (Pedersen S., O’Burne P., 1997)
данной ингаляционной системы также являются наличие счетчика доз и про стая техника проведения ингаляций, способствующие ее правильному ис пользованию большинством пациентов. Существенно облегчает терапию ингаля ционными ГКС использование ДЖЕТ системы. Срединный массовый аэроди намический диаметр частиц бекломета зона при применении ДИ с ДЖЕТ систе
мой составляет 2,7 мкм, упрощается тех ника приема ЛС, гарантируется точность полученной дозы.
В настоящее время в соответствии с Мо нреальским протоколом (1987) созданы бесфреоновые ДИ, в которых в качестве носителя используются гидрофторалка ны (например, БДП с оптимизатором до зы). Новые устройства содержат действу ющее начало в виде раствора. Средний размер респирабельной фракции частиц такого аэрозоля примерно в 3 раза меньше (1,1 мкм), чем в фреонсодержащих ДИ (3,5—4 мкм). Это позволяет увеличить от ложение БДП в легких до 40—58% и со здает предпосылки для его использования в более низкой дозе для достижения экви валентного клинического эффекта. Отли чительной особенностью бесфреоновых ДИ является отсутствие холодового эф фекта фреона, что снижает вероятность ирритации верхних дыхательных путей и
Таблица 6.5. Эффективность доставки ингаляционных ГКС в легкие с помощью различных дозирующих устройств
ЛС |
|
Дозирующее |
% депозиции препаратов |
|
|
|
|
устройство |
в легких при ингаляции |
|
|
|
|
одной дозы |
|
|
|
||
Беклометазона дипропионат |
Ф"ДИ1 |
3 |
||
Беклометазона дипропионат |
БФ"ДИ2 |
40 |
||
Беклометазона дипропионат |
Изихейлер |
20—25 |
||
Беклометазона дипропионат |
Ф"ДИ + ДЖЕТ"система |
22 |
||
|
|
|
||
Триамцинолона ацетонид |
Ф"ДИ + спейсер |
22 |
||
Флунизолид |
Ф"ДИ |
17 |
||
|
|
|
||
Флунизолид |
БФ"ДИ |
23 |
||
Флунизолид |
БФ"ДИ + спейсер (Aerohaler) |
40 |
||
|
|
|
||
Будесонид |
Ф"ДИ |
15 |
||
Будесонид |
Ф"ДИ + спейсер (Nebuhaler) |
34 |
||
|
|
|
||
Будесонид |
Небулайзер (Pari LC—Jet Plus) |
14 |
||
Будесонид |
Турбухалер |
32 |
||
|
|
|
||
Флутиказона пропионат |
Ф"ДИ |
25 |
||
Флутиказона пропионат |
БФ"ДИ |
28 |
||
|
|
|
||
Флутиказона пропинат |
Дискхалер |
11 |
||
Флутиказона пропинат |
Аккухалер (Дискус) |
16 |
||
|
|
|
|
|
1 |
Ф"ДИ |
— дозированный ингалятор, содержащий фреон |
|
|
2 |
БФ"ДИ |
— бесфреоновый дозированный ингалятор |
|
|
86