Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

максимального эффекта от сурфактан тотерапии и снижения частоты осложне ний, связанных с искусственной венти ляцией легких и осложненным неонталь ным периодом у недоношенных ново рожденных с РДС обязательна предва рительная стабилизация центральной гемодинамики и показателей тканевой трансфузии (лечение гиповолемии, ане мии, олигурии).

Противопоказания фактически не ус тановлены, однако следует иметь в виду возможную повышенную чувствитель ность к каким либо компонентам препа рата легочного сурфактанта.

Взаимодействия

Каких либо реакций взаимодействия препаратов легочного сурфактанта с дру гими лекарственными средствами не ус тановлено.

Литература

1.Ерохин В.В. Функциональная морфоло гия легких. М.: Медицина, 1987; 270.

2.Ерохин В.В., Романова Л.К. Сурфак тантная система легких. Клеточная биология легких в норме и при патоло

гии. Под ред. В.В. Ерохина и Л.К. Рома новой. М.: Медицина, 2000; 167—181.

3.Розенберг О.А., Осовских В.В., Гранов Д.А. Сурфактант терапия дыхатель ной недостаточности критических со стояний и других заболеваний легких. С. Пб., 2002; 130.

4.Bunt J.E.N. Surfactant therapy stimulates endogenous surfactant synthesis in prema ture infants. Crit. Care Med. 2000; 28: 3383—3388.

5.Fujiwara T., Maeta H., Chida S. et al. Arti ficial surfactant therapy in hyaline mem brane disease. Lancet. 1980; 1: 55—59.

6.Lachmann B.: Surfactant therapy. Resu scitation. 1989; 18 (Suppl): 37—49.

7.Lewis J.F., Jobe A.H. Surfactant and the adult respiratory distress syndrome. Amer. Rev. Respir. Dis. 1993; 147: 218—233.

8.Person A., Rust K., Chang D. et. al. A pneu mocytederived collagenous surfactant — associated protein. Evidence for heterogene ity of collagenous surfactant proteins. Bio chemistry. № 23, 1998; 27: 8576—8584.

9.Shelley S.A., Balis J.U., Pacida J.E. et al. Biochemical composition of adult human lung surfactant. Lung. 1982; 160: 195—206.

10.Wright J.R., Dobbs L.G. Regulation of pulmonary surfactant secretion and clearance. Annu. Rev. Physiol. 1991; 53: 395—414.

Указатель описаний ЛС

Диуретики—ингибиторы

карбоангидразы

Ацетазоламид

Дыхательные аналептики смешанного действия

Дыхательные аналептики центрального действия

Доксапрам*

Прогестагены

Медроксипрогестерон

Наиболее эффективными методами коррекции гипо ксемии и гиперкапнии являются терапия кислородом и респираторная поддержка. Однако у больных с ги повентиляцией, связанной со сниженной активнос тью дыхательного центра, в качестве вспомогатель ных методов терапии могут быть использованы ЛС,

повышающие центральную инспираторную актив ность — стимуляторы дыхания (СД). Показания к СД довольно ограничены: они применяются в тех си туациях, когда угнетение дыхания выражено уме ренно и не требует использования О2 или механичес кой вентиляции легких (синдром апноэ во сне, синд ром ожирения гиповентиляции), либо по каким либо причинам не удается использовать кислород (плохая переносимость больными кислородотерапии тера пии, недоступность кислородного оборудования). Привлекательными сторонами фармакологической коррекции гипоксемии является большая простота и удобство схем терапии с использованием СД, а также экономическая доступность данных ЛС. К числу не многих СД относятся ЛС разных классов: никетамид, ацетозаламид, доксапрам, медроксипрогестерон и альмитрина бисмесилат. Прием СД сопровождается большим количеством побочных эффектов, поэтому они применяются только в течение короткого време ни. Исключение составляет альмитрин, который можно применять в течение многих лет.

жение рН крови (т.е. развивается мета болический ацидоз). В свою очередь ме таболический ацидоз приводит к стиму ляции периферических и медуллярных хеморецепторов и повышению VE. Об суждается также прямой стимулирую щий эффект ацетозаламида на перифе рические хеморецепторы.

Доксапрам приводит к селективной стимуляции респираторных нейронов и активации каротидных хеморецепторов (селективный эффект ЛС проявляется лишь при назначении дозы до 1 мг/ кг веса, при более высоких дозах селектив ность теряется).

Стимулирующий эффект медроксипро гестерона на VE связан в основном с акти вацией рецепторов гипоталамуса и цент ральных хеморецепторов, стимуляция пе риферических хеморецепторов, по види мому, не имеет большого значения.

Эффект никетамида опосредуется в основном за счет прямой стимуляции центральных хеморецепторов, также есть данные и о стимулирующем дейст вии никетамида на хеморецепторы каро тидных телец.

Альмитрин принадлежит к классу специфических агонистов периферичес ких хеморецепторов, и его действие реа лизуется в основном на уровне хеморе цепторов каротидного узла. Согласно од ной из гипотез, альмитрин имитирует эффекты гипоксемии в клетках каротид ных телец, в результате чего из них про исходит высвобождение нейротрансмит теров (дофамина). Первый механизм улучшения газообмена при использова нии альмитрина связан с повышением VE. Другим, более важным механизмом влияния альмитрина на газообмен, явля ется его способность улучшать вентиля ционно перфузионное соотношение вследствие усиления гипоксической ле гочной вазоконстрикции в плохо венти лируемых участках легких.

Фармакокинетика

Так как СД являются ЛС различных классов, их фармакокинетика сущест венно различается.

Ацетазоламид после приема внутрь хорошо абсорбируется из желудочно кишечного тракта. Максимальная плаз менная концентрация ацетазоламида достигается через 1—3 ч после приема. Связь с белками высокая. Препарат рас пределяется в эритроцитах, почках, мышцах и ЦНС. Не подвергается био трансформации в организме и выводит ся почками (более 90% дозы) в неизме ненном виде.

Медроксипрогестерон хорошо абсор бируется после приема сублингвально и внутрь. Связывание с белками составля ет 90—95%. Проникает через гемато эн цефалический барьер. Метаболизирует ся в печени, выводится преимуществен но с желчью в виде метаболитов и в неиз мененном виде.

Доксапрам значительно связывается с белками. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с фекалия ми (55%).

Альмитрин практически полностью связывается с белками плазмы — на 99,5%. Максимальная плазменная кон центрация альмитрина достигается в среднем через 2—3 ч после приема. Он практически полностью метаболизиру ется в печени, выводится в неизменен ном виде и в виде неактивных метаболи тов преимущественно с калом (85%).

Место в терапии

2Пациенты с ХОБЛ в стабильном состоя

нии с умеренной гипоксемией (РаО2 56—70 мм рт. ст.): доказаны эффекты

длительного назначения альмитрина —

повышение РаО2 на 5—12 мм рт. ст. и снижение РаСО2 на 3—7 мм рт. ст., уменьшение полицитемии, уменьше ние диспноэ и улучшение физической работоспособности, снижение числа обострений ХОБЛ, снижение эпизодов декомпенсации правожелудочковой недостаточности, однако не показан эффект альмитрина на продолжитель ность жизни больных ХОБЛ. У ряда больных ХОБЛ с умеренной гиперкап нией могут быть эффективны ацетазо ламид и комбинация ацетазоламида и медроксипрогестерона, однако нет опыта продолжительного использова ния данных ЛС.

2Пациенты с ХОБЛ в стабильном состо

янии с выраженной гипоксемией (РаО2 менее 55 мм рт. ст.): терапия альмит

рином может быть альтернативой длительной кислородотерапии при низкой приверженности больных к те рапии кислородом или при недоступ

ности источников О2. Кроме того, на значение альмитрина возможно боль

ным, у которых терапия кислородом сопровождается значительной гипер капнией. Включение альмитрина в схему терапии таких больных позво ляет достичь оптимальной оксигена

ции и снижения РаСО2 при использо вании более низких потоков О2.

2Обострение ХОБЛ: терапия альмит рином и доксапрамом приводит к

уменьшению PаCO2, повышению PаO2 и рН артериальной крови, в ряде слу

чаев позволяет избежать интубации трахеи и искусственной вентиляции легких, однако в данной ситуации СД по своей эффективности значительно уступают неинвазивной вентиляции легких.

2Острый респираторный дистресс син дром (ОРДС): введение альмитрина внутривенно приводит к снижению шунтового кровотока и улучшению ок

сигенации, данное ЛС используется только на фоне оптимальной респира торной поддержки. Комбинация аль митрина с прональной позицией или с ингаляционным оксидом азота облада ет аддитивным эффектом по влиянию на оксигенацию.

2 Асиметричные поражения легких (массивная односторонняя пневмо ния, контузия легкого): альмитрин при внутривенном введении усилива ет гипоксическую вазоконстрикцию в плохо вентилируемых участках лег ких, уменьшает шунтирование крови

и повышает РаО2.

2 Послеоперационное (постнаркозное) угнетение дыхания, не связанное с ос таточным действием миорелаксантов: терапия доксапрамом, никетамидом

приводит к повышению VE, повыше нию PаO2 и снижению PаCO2.

2Апноэ у недоношенных детей: терапия доксапрамом уменьшает число эпизо дов апноэ (остановки дыхания длитель ностью более 20 сек, ассоциированные с брадикардией, бледностью и/или циа нозом) в течение первых 48 ч терапии, однако в дальнейшем эффективность ЛС значительно уменьшается.

2Транзиторные эпизоды ночной гипо ксемии у больных ХОБЛ: терапия альмитрином приводит к снижению числа эпизодов ночных десатураций и уменьшению их общей продолжитель ности, повышает минимальную сату рацию артериальной крови.

2Дыхательные расстройства во время сна: терапия ацетазоламидом и мед роксипрогестероном повышают ми нутную вентиляцию при заболевани ях, характеризующихся снижением активности дыхательного центра (цен тральное апноэ во сне, синдром ожи рения гиповентиляции). Данные пре параты улучшают ночную оксигена цию и уменьшают уровень PаCO2,

Предостережения

Беременность

Прием СД, за исключением никетамида и доксапрама, противопоказан беремен ным женщинам.

Пожилой возраст

Есть данные об успешном использовании всех СД у больных пожилого возраста. Однако при приеме ацетазоламида более 5 суток у больных старше 75 лет следует соблюдать осторожность в связи с воз можным развитием нарушений водно солевого обмена — необходимо контро лировать КЩС и концентрацию калия в эритроцитах и плазме крови.

Нарушение функции печени

Прием ацетазоламида и альмитрина про тивопоказан больным с печеночной недо статочностью. При нарушении функции печени может потребоваться снижение до зы медроксипрогестерона

Нарушение функции почек

Прием ацетазоламида противопоказан больным с почечной недостаточностью.

Побочные эффекты

Ацетазоламид: со стороны обмена ве ществ встречаются — гипокалиемия, ме таболический ацидоз; со стороны нервной системы — сонливость, головокружение, головная боль, мышечная слабость, паре стезии, судороги, дезориентация, нару

шение осязания; со стороны системы кро ви — гемолитическая анемия, лейкопе ния, агранулоцитоз; со стороны почек — нефролитиаз, гематурия, глюкозурия; со стороны пищеварительной системы — анорексия, тошнота, рвота, диарея; со стороны кожи — гиперемия, кожный зуд.

Доксапрам: сердечные аритмии, арте риальная гипертензия, ишемия миокар да, судороги, гемолиз (при высокой скоро сти введения), диспноэ, тромбофлебиты.

Медроксипрогестерон: головная боль, депрессия, сонливость, тошнота, зуд, тромбоэмболия, галакторея, эрозии шей ки матки, акне, гирсутизм, увеличение массы тела.

Никетамид: беспокойство, мышечные подергивания, тонико клонические судо роги, рвота, аритмии, гиперемия кожи ли ца, кожный зуд, аллергические реакции.

Альмитрин: со стороны дыхательной системы возможно диспноэ, тахипноэ; со стороны сердечно сосудистой системы

— сердцебиение: со стороны пищевари тельной системы — анорексия, сниже ние массы тела, тошнота, рвота, гастрал гия, диарея, запор; со стороны нервной системы — ажитация, беспокойство, бес сонница, головная боль, головокружение, усталость, дистальные гиперсенситив ные периферические невропатии (парес тезии, нарушение чувствительности и нервной проводимости), поражающие преимущественно нижние конечности.

Взаимодействия

Cм. табл. 12.2.

Литература

1.Авдеев С.Н. Альмитрин при хроничес кой обструктивной болезни легких. Пульмонология. № 4, 2002; 100—109.

2.Castaing Y., Manier G., Varene N., Gue nard H. Almitrine orale et distribution des rapports VA/Q dans les bronchopneu mopathies chroniques obstructives. Bull. Eur Physiol Resp. 1981; 17: 917—932.

3.Duranti R, Scano G, Ambrosino N. Is there a place for respiratory analeptics or related drugs in stable COPD patients? T. Simi lowski., WA. Whitelaw, J P. Derenne. Cli nical management of stable COPD. New York: Marcel Dekker, Inc. 2002; 383—404.

4.Gallart L., Lu Q., Puybasset L. et al. Intravenous almitrine combined with inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome. The NO Almitrine Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 1770—1777.

5.Gorecka D., Sliwinski P., Palasiewicz G. et al.; le groupe d'etude almitrine. Evolution comparative de la PaO2 chez des patients BPCO moderement hypoxemiques traites par almitrine versus placebo pendant un an. Rev. Mal. Respir. № 4, 2001; 18, (Pt 2): 15—27.

6.Greenstone M. Doxapram for ventilatory failure due to exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). Cochrane Library, Issue 4. Oxford: Update Software. 2002.

7.Henderson Smart D.J., Steer P.A. Doxa pram treatment for apnea in preterm in fants (Cochrane Review). Cochrane Libra ry, Issue 4. Oxford: Update Software. 2002.

8.Pinet C., Tessonnier F., Ravel T., Orehek J. Association of oral almitrine and medrox yprogesterone acetate: effect on arterial blood gases in chronic obstructive pul monary disease. Respir Med. 2001; 95: 602—605.

9.Swenson E.R. Carbonic anhydrase inhibi tors and ventilation: a complex interplay of stimulation and suppression. Eur Respir

J.1998; 12: 1242—1247.

10.Wagenaar M., Je Vos P., Heijdra Y.F. et al. Combined treatment with acetazolamide and medroxyprogesterone in chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J. 2002; 20: 1130—1137.

11.Weitzenblum E., Arnaud F., Bignon J. et al. Administration sequentielle d'une po sologie reduite d'almitrine a des malades BPCO. Etude multicentrique controlee. Rev Mal Respir. 1992; 9: 455—463.

Указатель описаний ЛС

Блокаторы аденозиновых рецепторов

В настоящее время из ЛС этой группы использу ется только теофиллин (редко — дипрофиллин).

Механизм действия

Применение теофиллина при бронхообструктив ном синдроме обусловлено его способностью вызы вать расслабление гладкой мускулатуры бронхов.

Теофиллин расслабляет крупные и средние брон хи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0,5 до 1 мм. В дыхательных путях, полученных по смертно от умерших от астмы пациентов, расслаб ляющий эффект β2 адреномиметиков снижен, а бронходилатирующий ответ на теофиллин не отли чается от обычного. Выраженность бронхоспазмо литического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концен трации теофиллин увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая об ратимость бронхообструкции при назначении дан ного ЛС. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей ФВД.

Механизм бронходилатирущего действия тео филлина частично обусловлен ингибированием ФДЭ; ЛС является неселективным ингибитором ФДЭ, т.е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип). Ингибирова ние ФДЭ III типа приводит к увеличению концент рации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохонд риями. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофи лов, Т лимфоцитов. Однако только при очень вы сокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное ин гибирование ФДЭ. При терапевтических концент рациях теофиллина общая активность ФДЭ в экс трактах легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к

возрастанию ответа циклических нук леотидов на такие эндогенные активато ры аденилатциклазы, как аденозин и ка техоламины. Следует отметить, что тео филлин подавляет высокомолекуляр ную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время при ступа БА, вне приступа она достоверно ниже. То есть теофиллин ингибирует адениловую ФДЭ в основном в момент астматического приступа. В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2 адреномиметиками изоэн зимы ФДЭ более у больных БА, чем у здоровых лиц. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подав ляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков. Однако дериваты те офиллина, например, пентоксифиллин, являясь исключительно сильными инги биторами ФДЭ, оказываются неэффек тивными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилатирую щего действия теофиллина не может быть объяснен только его способностью ингибировать ФДЭ.

Большее значение, вероятно, имеет тот факт, что теофиллин является неизби рательным антагонистом А1 и А2 адено зиновых рецепторов. Известно, что сти муляция А1 рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2 рецепторов — к бронходилатации. При БА преобладают эффекты возбуждения А1 аденозино вых рецепторов. У больных бронхиаль ной астмой было обнаружено, что брон хообструкция связана со снижением концентрации А2 рецепторов и в мень шей степени — с увеличением числа А1 рецепторов.

Блокада аденозиновых рецепторов на блюдается при терапевтической концен трации теофиллина в плазме крови. Тео филлин является эффективным антаго нистом аденозина в концентрациях в

20—100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ.

К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через "мед ленные" каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутрикле точных депо.

Некоторые исследования показали не большой протективный эффект теофил лина на провокацию гистамином, мета холином, дистиллированной водой и фи зической нагрузкой.

Однако после длительного, в течение 1 года, лечения теофиллином отмечено значительное снижение чувствительнос ти к метахолину. При провокации аллер геном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при не медленной астматической реакции. По казано значительное ослабление теофил лином поздней астматической реакции. Теофиллин подавляет бронхиальную ги перреактивность к гистамину, измерен ную через 4,5 ч после исходной провока ции аллергеном. У больных бронхиаль ной астмой ночное повышение гиперре активности бронхов, обусловленное ак тивизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократ ной вечерней дозой теофиллина, что осо бенно заметно при выполнении провока ционного теста в ранние утренние часы. Теофиллин также уменьшает чувстви тельность бронхов к фактору, активиру ющему тромбоциты (ФАТ).

Теофиллин обладает также некоторы ми противовоспалительными cвойства ми. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из туч ных клеток, уменьшает образование сво бодных кислородных радикалов нейтро филами и макрофагами, подавляет син тез и высвобождение из моноцитов и ма крофагов цитокинов (интерлейкина IL 1 и фактора некроза опухоли альфа —

ТNFα), препятствует хемотаксису, акти вации и дегрануляции эозинофилов.

Теофиллин оказывает иммуномодули рующее действие: угнетает пролифера цию Т лимфоцитов, транспорт их в дыха тельные пути и высвобождение ими ин терлейкина IL 2, повышает количество Т супрессоров в периферической крови.

У больных с необратимыми обструк тивными и рестриктивными изменения ми бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра. Стимуляция теофиллином дыха тельного центра приводит к улучшению механики дыхания и увеличению венти ляции легких в связи с усилением сокра тительной способности межреберных мышц и диафрагмы.

Кроме того, теофиллин усиливает му коцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными желе зами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов.

Теофиллин снижает давление в систе ме легочной артерии (уменьшает тран зиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов, что приводит к уменьшению гиперкап нии и увеличению насыщаемости крови кислородом.

Известно также, что теофиллин умень шает отек слизистой оболочки бронхов. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочко вую фильтрацию. ЛС расширяет коро нарные артерии, улучшает систоличес кую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диасто лическое давление в них.

Теофиллин повышает синтез и секре цию эндогенных катехоламинов мозго вым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других меди

аторов аллергии вследствие стабилиза ции мембран тучных клеток (кетотифено подобный эффект). ЛС повышает уровень простагландина Е1, снижает уровень про стагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в ре зультате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5' АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобожде ние из них биологически активных ве ществ, обладает иммуномодулирующим действием.

При исследовании воздействия тера пии теофиллином на глюкокортикоид ную функцию коры надпочечников неко торые авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола.

Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов. При этом прирост их коли чества тем больше, чем меньше их ис ходное количество. Это приводит к повы шению активности аденилатциклазной системы, что проявляется увеличением стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллин при водит также к увеличению числа А2 аде нозиновых рецепторов и в меньшей сте пени к снижению числа А1 аденозино вых рецепторов. Таким образом, терапия теофиллином корректирует нарушение соотношения подклассов адено зиновых рецепторов у больных БА.

Фармакокинетика

Теофиллин является слабым основани ем, плохо растворимым в холодной (1:180) и хорошо — в горячей воде (1:85), спирте, щелочах и кислотах. Раствори мость теофиллина повышает этилендиа мин. Поэтому в современных условиях в качестве ЛС короткого действия исполь зуется не "чистый" теофиллин, а эуфил лин (аминофиллин), содержащий 80% теофиллина и 20% этилендиамина, или