Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

2.Adcock I., Maneechotesuwan K., Usmani

O.Molecular interaction between glucocor ticoids and long acting β2 agonists. J. Allergy Clin. Immunol. № 6, 2002; 110:

261—268.

3.Allen D. Systemic effects of intranasal steroids: an endocrinologist's perspective.

J.Allegy Clin. Immunol. № 4, 2000; 106: 179—190.

4.Alsaeedi A., Sin D.D., McAlister F.A. The effect of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a system atic review of randomized placebo con trolled trials. Am J Med № 1, 2002; 113: 56—65.

5.Barnes P.J., Pedersen S. Busse W.W. Effi cacy and safety of inhaled corticosteroids. New development. Am J Respir Crit Care Med. № 3, 1998; 157 (Рt 2):1—53.

6.Barnes P. Molecular mechanisms of corti costeroids in allergic diseases. Allergy. № 10, 2001; 56: 928—936.

7.Barnes P.J. Optimizing the anti inflam matory effects of corticosteroids. Eur Respir Rev. № 78, 2001; 11: 15—22.

8.Barnes P.J. Scientific rationale for com

bination inhalers with a long acting and β2 agonists and corticosteroids. Eur

Respir J. № 1, 2002; 19: 182—191.

9.Bousquet J., van Cauwenberge P., Khaltaev

N.et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA). J. Allergy Clin. Immunol. № 5, 2001; 108: 334 p.

10.Сalverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticason in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized con trolled trial. Lancet. № 9356, 2003; 361: 449—456.

11.Chalmers G.W., Macleod K.J., Little S.A. et al. Influence of cigarette smoking on

inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax. № 3, 2002; 57: 226—230.

12.Сlement A., Schrooten P. Systemic corti costeroid therapy. Kalamazoo, Michigan, USA, 1996; 54 p.

13.Global Initiative for asthma. NHLB/ WHO Workshop Report. National Heart Lung Blood Institute, Publication. № 02 3659, 2002; 176 p.

14.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Di sease. NHLBI/WHO workshop report. National Heart, Lung, and Blood Institute. Publication. № 2701, 2001; 100 p.

15.Kelly H.W. Comparison of inhaled ste roids. Ann. Pharmacother. № 2, 1998; 32: 220—232.

16.Kelly H.W. Establishing a therapeutic index for the inhaled corticosteroids: Part I. Pharmacokinetic/pharmacodinamic comparison of the inhaled steroids. J. Allergy Clin. Immunol. № 4, 1998; 102 (Pt 2): 36—51.

17.LaForce C. Use of nasal steroids in managing allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. № 3, 1999; 103: (Рt 2): 338—394.

18.Leung D.Y.M, Bloom J.W. Update on gluco corticoid action and resistance. J. Allergy Clin. Immunol. № 1, 2003; 11: 3—22.

19.Passalacqua G., Albano M., Canonica G.W. et al. Position paper. Inhaled and nasal steroids: safety aspects. Allergy. № 1, 2000; 55: 16—32.

20.Szafranski W., Cukier A., Ramiez A. et al. Efficacy and safety of budesonide/for moterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. № 1, 2003; 21: 74—81.

Указатель описаний ЛС

ЛС, содержащие β2 адреномиметики

длительного действия

иглюкокортикоиды

Будесонид/формотерол

Симбикорт Турбухалер 755 Флутиказон/салметерол

ЛС, содержащие β2 адреномиметики

и М холинолитики

ЛС, содержащие β2 адреномиметики

и стабилизаторы мембран тучных клеток

Кромоглициевая

кислота/изопреналин

Кромоглициевая

кислота/сальбутамол

Кромоглициевая

кислота/фенотерол

Средства, содержащие β2 адреномиметики

длительного действия и глюкокортикоиды

Комбинированные ЛС для ингаляционного введе ния, содержащие в своем составе ГКС и β2 АС дли тельного действия, появились в медицинской прак тике несколько лет назад. Несмотря на такой корот кий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии БА и являются одними из самых перспективных ЛС в оптимизации лечения боль ных ХОБЛ.

В частности, широкое применение этих ЛС под держано в новом издании Глобальной стратегии профилактики и лечения БА.

Метаанализ ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симпто мами, добавление салметерола к терапии как низ кими, так и высокими дозами ГКС, способствует большему увеличению функции легких и умень шению выраженности симптомов, чем увеличение дозы ГКС в два раза. Аналогичные данные получе ны и при использовании другого β2 АС длительно го действия — формотерола, применение которого позволяет снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60%.

Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и β2 АС в виде одной ингаляции, препараты обладают большей эффективностью, чем при на значении по отдельности. При назначении этих ЛС вместе, оба из них попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему мо гут лучше взаимодействовать друг с другом. При назначении ГКС и β2 АС по отдельности, области, в которых происходит абсорбция ЛС, не всегда совпадают.

Кроме того, комбинированные ЛС обес печивают лучшую приверженность боль ных к лечению, а их использование обхо дится дешевле, чем применение 2 препа ратов по отдельности.

Механизм действия

Подробно механизмы действия β2 АС и ГКС изложены в соответствующих раз делах. По сравнению с β2 АС, ГКС об ладают значительно большей противо воспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус брон хов. С другой стороны, ГКС увеличива ют количество β2 адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндоген ных катехоламинов и β2 АС. Примене ние ГКС препятствует развитию десен ситизации и "даун регуляции" (интер нализации) β2 рецепторов, которые возникают при многократном примене

нии β2 АС.

Противовоспалительные эффекты β2 АС, в сравнении с действием ГКС, сле дует расценивать как незначительные. Однако применение этих ЛС при брон хообструктивном синдроме приводит к существенно более быстрому улучше нию бронхиальной проходимости за счет непосредственного воздействия на мы шечный слой бронхов. Улучшение пока зателей спирометрии отмечается уже через несколько минут после назначе ния β2 АС, в то время как положитель ное влияние ГКС наблюдается только к концу первых суток лечения.

В целом можно сказать, что эффекты β2 АС длительного действия и ГКС у больных с бронхообструктивными забо леваниями взаимно дополняют друг дру га (табл. 7.1). Комбинированные ЛС в сравнении с ингаляционными ГКС обла дают более быстрым началом действия и

более выраженным бронхорасширяю щим эффектом. С другой стороны, в сравнении с β2 АС, эти ЛС отличает зна чительно более выраженное противовос палительное действие. Кроме того, ис пользование комбинированных ЛС по вышает количество и чувствительность β2 адренорецепторов.

В ходе проведенных исследований не было отмечено различий в фармакоки нетических параметрах β2 АС и ГКС при их назначении по отдельности и в со ставе комбинированных ЛС. В большей степени на ФК этих ЛС влияют средства доставки.

Место в терапии

Показаниями к применению комбиниро ванных ингаляционных ЛС, содержащих β2 АС и ГКС, являются БА и ХОБЛ. Осо бенности применения комбинированных ЛС зависят от свойств β2 АС, входящих в их состав.

При БА комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию легких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потреб ность в β2 АС короткого действия и число обострений. Эти данные позво ляют рекомендовать комбинирован ную терапию всем больным БА, начи ная с легкого персистирующего вари анта течения.

ЛС, имеющие в своем составе салме терол, должны использоваться только в качестве средств базисной терапии (1 или 2 приема в сутки). Следует по мнить, что, если в процессе лечения возникает необходимость увеличения дозы ГКС, больному следует назначить препарат, в составе которого имеется большая доза ГКС. Увеличивать дозу ГКС за счет более частого (более 2 раз в сутки) назначения ЛС не следует из за

что применение комбинированного ЛС, содержащего салметерола ксинафоат

ифлютиказона пропионат, значитель но улучшает показатели спирометрии, уменьшает выраженность симптомов

иположительно влияет на самочувст вие пациентов. По этим показателям комбинация салметерола с флютика зоном существенно превосходила не только плацебо, но и монопрепарат флютиказона.

Противопоказания

Специфических противопоказаний для использования комбинированных ЛС не существует. В отдельных случаях про тивопоказанием к назначению комбини рованных ЛС является индивидуальная непереносимость веществ, входящих в их состав. Побочные эффекты соответст вуют таковым входящих в состав компо нентов.

Механизм действия

Действие обусловлено свойствами ак тивных компонентов:

2фенотерол — β2 адреностимулятор короткого действия с быстрым нача

лом бронхолитического эффекта,

2ипратропиум бромид — МХЛ.

Метаанализ ряда клинических иссле дований у больных с обострением БА показал, что назначение ипратропиум бромида в сочетании с β2 агонистами короткого действия оказывает аддитив ное действие в отношении функции лег ких и значительно снижает риск госпи тализации больного. В то же время хо

Показания

Показаниями к назначению комбиниро ванных ингаляционных ЛС, содержащих β2 АС и МХЛ, являются обострение БА и ХОБЛ.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, возникающие при назначении комбинированных ЛС, так же как и противопоказания к их приме нению, не отличаются от соответствую щих характеристик составляющих их компонентов.

9.Kia Soong Tan, McFarlane L.C., Lipworth B.J. Concomitant Administration of Low

Dose Prednisolone Protects Against In Vivo β2 Adrenoceptor Subsensitivity Induced by Regular Formoterol. Chest. 1998; 113:

34—41.

10.Lipworth B. Treatment of acute asthma. Lancet. 1997; 350 (Suppl II): 18—23.

11.Nelson H.S. Advair: Combination treat ment with fluticasone propionate/salme terol in the treatment of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107: 397—416.

12.NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and

Prevention. NIH Publication №. 02 3659. February 2002; 1—177.

13.Shrewsbury S., Pyke S., Britton M. Meta analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symp tomatic asthma (MIASMA). BMJ. 2000; 320: 1368—1379.

14.TRISTAN COPD study. TRISTAN COPD Newsletter; 09.10.2001; 1—21.

15.W. Szafranski, A. Cukier, A. Ramirez, et al. Efficacy and safety of budeso nide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 74—81.

Указатель описаний ЛС

Террилитин

Трипсин

Химотрипсин

Антибиотики/муколитики

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат

Отхаркивающие ЛС

Аммония хлорид Глицирам Калия йодид Ликорин Мукалтин Натрия бензоат

Натрия гидрокарбонат Натрия йодид Терпингидрат

Комбинированные ЛС

Сальбутамол/бромгексин/

гвайфенезин/ментол

Аскорил экспекторант 622

У больных острыми и хроническими бронхоле гочными заболеваниями бронхиальный секрет, продуцируемый слизеобразующими элементами дыхательных путей (бронхиальные железы, бо каловидные клетки), характеризуется высокой вязкостью и адгезивностью. Помимо угнетения мукоцилиарного транспорта, он может вызывать бронхиальную обструкцию вследствие чрезмер ного скопления слизи в просвете бронхов. Изве стно, что именно реологические свойства бронхи ального секрета (вязкость, эластичность, адге зивность) определяют возможность свободного его отделения (экспекторации). Следовательно, применение муколитических ЛС, наряду с анти бактериальными, бронхорасширяющими и про тивовоспалительными ЛС, является патогенети чески обоснованным. Муколитические ЛС, изме няя реологические свойства мокроты, влияют на ее консистенцию и оказывают нормализующее действие на биохимический состав бронхиальной слизи.

Муколитики

Все мукоактивные ЛС подразделяются на 3 основ ные группы:

2муколитики, влияющие на реологические свой ства (вязкость и эластичность) слизи, в частно сти, протеолитические ферменты, ацетилцис теин;

2мукокинетики, ускоряющие транспорт слизи;

2мукорегуляторы, уменьшающие образование слизи (карбоцистеин, глюкокортикоиды, М хо линоблокаторы).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Муколитики химически разрушают мо лекулы гликопротеидов (мукополисаха ридов) мокроты, вызывая их деполиме ризацию. Они подразделяются на фер ментные и неферментные ЛС.

Протеолитические ферменты разру шают пептидные связи в молекуле бел ка, а также расщепляют высокомолеку лярные продукты распада белков (поли пептиды) или нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК). Они назначаются ингаляци онно или внутримышечно при тяжелых трахеобронхитах, бронхоэктазии, ате лектазах, муковисцидозе. К ним отно сятся трипсин, химотрипсин, рибонукле аза, дезоксирибонуклеаза, террилитин и терридеказа.

Неферментные муколитики разрыва ют дисульфидные связи между белко выми молекулами мокроты. К нефер ментным муколитикам относятся аце тилцистеин, карбоцистеин, месна, бром гексин и амброксол.

Ацетилцистеин, являясь производным L цистеина, содержащего в своей моле куле реактивные сульфгидрильные группы, оказывает прямое муколитичес кое действие: свободные SH группы ЛС разрушают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов бронхиальной сли зи. В результате происходит деполиме ризация макромолекул мукопротеидов,

ибронхиальная слизь становится менее вязкой и адгезивной.

Ацетилцистеин уменьшает способ ность микроорганизмов колонизиро ваться на поверхности слизистой дыха тельных путей, проявляя спарринг эф фект с антибиотиками. Ацетилцистеин одновременно является мощным антиок сидантом, оказывающим как прямое, так

инепрямое действие. Прямое антиокси

дантное действие обусловлено наличием свободной сульфгидрильной группы, взаимодействующей с электрофильны ми группами свободных радикалов и ре активных кислородных метаболитов, от ветственных за развитие острого и хро нического воспаления легочной ткани и дыхательных путей. Одним из результа тов прямого антиоксидантного действия ацетилцистеина является защита α1 ан типротеина. Являясь предшественником глутатиона, принимающего участие в процессах детоксикации организма, за щиты слизистых дыхательных путей от внешних и внутренних повреждающих воздействий, препарат оказывает и не прямое антиоксидантное действие.

Карбоцистеин обладает одновремен но мукорегулирующим и муколитиче ским эффектами. Механизм его дейст вия связан с активацией сиаловой транс феразы, фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцис теин нормализует количественное соот ношение кислых и нейтральных сиало муцинов бронхиального секрета (умень шает количество нейтральных глико пептидов и увеличивает количество гид роксисиалогликопептидов), что норма лизует вязкость и эластичность слизи. Под воздействием ЛС происходит реге нерация слизистой оболочки, восстанов ление ее структуры, уменьшение (до нормы) количества бокаловидных кле ток, особенно в терминальных бронхах, а значит, и снижение количества выраба тываемой ими слизи. Помимо этого, вос станавливается секреция иммунологи чески активного IgA (фактора специфи ческой защиты) и число сульфгидриль ных групп (фактора неспецифической защиты), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность ресничек эпителия бронхов). Таким об разом, это ЛС демонстрирует двойное действие — как муколитик, уменьшая

патологическую вязкость, тягучесть слизи, облегчая ее экспекторацию, и как мукорегулятор, улучшая регенерацию слизистой оболочки дыхательных путей. При этом действие карбоцистеина рас пространяется на все поврежденные от делы дыхательных путей — заметно ус коряются репаративные процессы в сли зистой оболочке бронхов, трахеи, глотки, носовых ходов и околоносовых пазух, по лости среднего и внутреннего уха.

Бромгексин и амброксол обладают сходными эффектами, но амброксол яв ляется активным метаболитом бромгек сина и превосходит его по силе действия. Бромгексин и амброксол активируют гид ролизирующие ферменты и высвобожде ние лизосом из клеток Клара, вызывают деполимеризацию и разрушение кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мо кроты, уменьшая ее вязкость (муколити ческое действие); усиливая функцию бронхиальных желез и изменяя химичес кий состав их секрета, нормализуют соот ношение серозного и слизистого компо нентов мокроты за счет стимуляции се розных клеток бронхиальных желез и увеличения синтеза нейтральных муко полисахаридов, разжижая мокроту (му кокинетическое действие); раздражая ре цепторы желудка и рефлекторно стиму лируя нейроны рвотного и дыхательного центров, усиливают двигательную актив ность ресничек мерцательного эпителия бронхов и перистальтику бронхиол (от харкивающее действие); обволакивают слизистую оболочку бронхов, угнетают высвобождение гистамина из лейкоцитов и тучных клеток, продукцию лейкотрие нов, цитокинов и свободных кислородных радикалов, оказывая местный противо воспалительный эффект и уменьшая отек (противовоспалительное действие). Кроме того, эти ЛС оказывают некоторое противокашлевое действие, увеличивают синтез сурфактанта в альвеолярных

пневмоцитах и уменьшают его распад (антиателектатическое действие), повы шают образование секреторного IgА (им муномодулирующее действие).

Фармакокинетика

Ферментные муколитики назначаются внутримышечно, ингаляционно или эн добронхиально (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза), либо только ингаляцион но (дезоксирибонуклеаза, террилитин) или эндотрахеально (терридеказа). Все современные муколитические ЛС могут применяться также внутрь и внутривен но, кроме месны, действие которой про является только при непосредственном контакте с бронхиальным секретом.

Амброксол и бромгексин вводятся ин галяционно, внутрь, подкожно, внутри мышечно, внутривенно. Они хорошо растворяются в липидах, быстро и прак тически полностью всасываются из ки шечника, но подвергаются биотранс формации первого прохождения, осо бенно бромгексин. Поэтому биодоступ ность амброксола составляет 70—80%, а бромгексина — лишь 20%. Максималь ная концентрация амброксола в плазме крови достигается через 0,5—3 ч (в среднем через 2 ч) и составляет при при еме дозы 30 мг 88,8 нг/мл. Максималь ная концентрация бромгексина отмеча ется через 0,5—1 ч после приема. Тера певтическая концентрация амброксола находится в пределах от 30 до 135 нг/мл. С белками плазмы связывается на 75— 90%. Бромгексин также в значительной степени связывается с белками. Оба препарата способны к кумуляции. Пери од полураспределения амброксола — 1,3 ч. Период полувыведения из плазмы амброксола — 6—12 ч, бромгексина — 6,5 ч. Выведение амброксола двухфаз ное: у амброксола первая фаза состав