Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

Новые случаи туберкулеза

Схема лечения включает начальную (интенсивную) фазу, которая продолжа ется 2 месяца, и фазу продолжения ле чения, которая обычно длится 4—6 ме сяцев. В начальной фазе лечения, когда больной обычно принимает 4 противоту беркулезных ЛС, происходит быстрая гибель туберкулезных бактерий. В ре зультате этого заразные больные при мерно через 2 недели становятся неза разными, клиническое состояние их улучшается. Большинство бактериовы делителей через 2 месяца после начала терапии прекращают выделять мико бактерии туберкулеза. В фазе продол жения лечения требуется прием мень шего количества ЛС, но в течение более продолжительного периода времени. Благодаря стерилизующему действию ЛС, погибают и остальные бактерии, что предупреждает развитие рецидива по сле прекращения терапии.

У больных туберкулезом легких с бак териовыделением существует риск се лекции лекарственно резистентных ми кобактерий туберкулеза, так как у этих больных в очагах поражения имеется большое количество возбудителей. Схе

мы химиотерапии коротким курсом, пре дусматривающие лечение в начальной фазе четырьмя, а во время продолжения лечения двумя ЛС, снижают риск селек ции резистентных штаммов бактерий. Эти схемы в равной мере эффективны у больных туберкулезом, обусловленном как чувствительными, так и резистент ными микроорганизмами.

У больных туберкулезом легких без бактериовыделения и внелегочными формами формами туберкулеза обычно не происходит селекции резистентных штаммов бактерий, так как у таких па циентов обсемененность очагов пораже ния менее интенсивная. В этих случаях доказана эффективность химиотерапии коротким курсом, предусматривающей лечение в начальной фазе 3, а в фазе продолжения — 2 ЛС.

Случаи повторного лечения

Резистентность к противотуберкулез ным ЛС может отмечаться у больных, которые ранее уже получали лечение. У этих больных выше вероятность на личия в очагах и выделения во внеш нюю среду бактерий, которые прояв ляют лекарственную устойчивость —

по крайней мере к изониазиду. Поэто му схемы повторного лечения предус матривают прием в фазе интенсивной терапии 5 ЛС, а в фазе продолжения лечения — 3 ЛС. В этом случае в на чальной стадии лечения больной полу чает как минимум 2 ЛС, которые со храняют активность по отношению к возбудителям. Это снижает риск фор мирования штаммов туберкулезных бактерий, резистентных к противоту беркулезным ЛС.

Побочные эффекты

Все пероральные противотуберкулез ные ЛС могут вызывать побочные эф фекты со стороны ЖКТ (диспепсичес кие явления). Большинство ЛС (кроме аминогликозидов, капреомицина, вио мицина и циклосерина) оказывают ге патотоксическое действие. Многие ЛС обладают нейротоксическим действи ем. В частности, производные ГИНК — виомицин, циклосерин и фторхиноло ны — часто провоцируют судорожный синдром. Производные ГИНК — этам бутол, этионамид и протионамид, цик лосерин и аминогликозиды — могут вызывать периферический неврит и неврит зрительного нерва с нарушени ем зрения. Аминогликозиды и капрео мицин при определенных условиях приводят к развитию нервно мышеч ной блокады. Производные ГИНК — этамбутол, аминосалициловая кислота, этионамид и протионамид, аминогли козиды, циклосерин, фторхинолоны — в ряде случаев вызывают психические нарушения. Наиболее характерны ней ротоксические эффекты для циклосе рина (они составляют 75% побочных эффектов препарата и возникают у 30% пациентов). Аминогликозиды, кап реомицин, виомицин и тиоацетазон яв

ляются ототоксичными ЛС. Возможно токсическое действие противотуберку лезных ЛС на кровь. Пиразинамид, ти оацетазон, аминосалициловая кислота, рифамицины, фторхинолоны и особен но аминогликозиды, капреомицин и ви омицин обладают нефротоксическим действием. Производные ГИНК — эти онамид, протионамид, аминосалицило вая кислота и стрептомицин, значи тельно реже — циклосерин, фторхино лоны и макролиды — иногда могут быть причиной нежелательных явле ний со стороны сердечно сосудистой системы. При лечении производными ГИНК — этионамидом, протионами дом, аминосалициловой кислотой, ри фабутином — описаны эндокринные расстройства. Пиразинамид и этамбу тол нарушают обмен мочевой кислоты. Относительно редко наблюдаются ал лергические реакции.

Побочные эффекты лекарствен ных средств см. в “Описаниях ЛС” раздела III.

Противопоказания и предостережения

Многие противотуберкулезные ЛС про тивопоказаны при заболеваниях печени. При почечной недостаточности требует ся коррекция режима дозирования. Про изводные ГИНК — аминосалициловую кислоту, циклосерин и фторхинолоны — нельзя назначать при эпилепсии. Боль шинство противотуберкулезных ЛС про тивопоказано при беременности. Кормя щим матерям на время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Аб солютным противопоказанием является гиперчувствительность к ЛС.

Противопоказания к отдельным лекарственным средствам см. в “Описаниях ЛС” раздела III.

Антимикробные лекарственные средства занимают одно из ведущих мест в фармакотерапии как по но менклатуре препаратов, так и по частоте их приме нения. Это связано с тем, что возбудители инфек ционных заболеваний отличаются большим разно образием и разной природной чувствительностью к антимикробным препаратам. Например, лекарст венные средства, активные в отношении бактери альных инфекций, не действуют на вирусы и грибы. Кроме того, микроорганизмы вызывают инфекции любой локализации — в дыхательных и мочевыво дящих путях, коже и мягких тканях, ЦНС, ККТ и др. Инфекции могут осложнять течение любых за болеваний: хирургических, гинекологических, ле гочных, офтальмологических и т.п. И, наконец, в процессе лечения инфекций их возбудители приоб ретают лекарственную устойчивость. В связи с ши роким распространением устойчивых к антими кробным препаратам штаммов микроорганизмов многие ЛС снижают или даже теряют свою практи ческую значимость. Все это требует поиска новых антимикробных средств.

Номенклатура препаратов для лечения инфек ций постоянно пополняется новыми ЛС. Каждый год появляются более эффективные препараты, число которых в настоящее время превышает 200.

Все антимикробные ЛС можно разделить на пять групп по преимущественной активности — анти бактериальные, противотуберкулезные, противо протозойные, противовирусные и противогрибко вые. При этом если препараты первых трех групп объединены по их преимущественной активности (некоторые средства могут оказывать действие на бактерии, микобактерии и простейшие), то послед ние две группы состоят из препаратов со специфи ческой активностью только в отношении грибов или вирусов.

Группа антибактериальных препаратов является самой большой по числу лекарственных средств, которые разделены на подгруппы по химическому строению — бета лактамы (все они имеют в своей

структуре бета лактамное кольцо), мак ролиды (все имеют макроциклические лактонное кольцо), аминогликозиды (аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом) и т.п. На химическое строение указывают на звания других групп (тетрациклины, ди аминопиримидины, хиноксалины, окса золидиноны и др.). Группа "другие ле карственные средства" состоит из от дельных препаратов разного химическо го строения.

Препараты двух других групп (проти вотуберкулезные и противопротозой ные ЛС) также объединены по химичес кому строению. При этом, как указыва лось выше, в них входят многие ЛС, включенные по преимущественной ак тивности в группу антибактериальных средств.

Классификация двух последних групп (противогрибковые и противовирусные

ЛС) смешанная: препараты объединены по химической структуре и по механиз му действия.

В общем виде классификация анти микробных средств представлена в

таблице 16.1.

Под термином "антибиотик" обознача лись продукты жизнедеятельности лю бых организмов, способные убивать мик роорганизмы или тормозить их рост. В дальнейшем антибиотиками стали на зывать вещества, полученные не из про дуктов обмена организмов, а полученные полусинтетическим или синтетическим путем (например фторхинолоны).

Во избежание терминологической пу таницы представляется целесообразным все вещества, действующие на микроор ганизмы (вне зависимости от их природ ного, полусинтетического или синтети ческого происхождения), обозначать как "антимикробные препараты".

Инфекционные заболевания легких и верхних дыхательных путей могут быть вызваны практически всеми известными группами микроорганизмов: грамполо жительными и грамотрицательными бактериями, аэробными и анаэробными микроорганизмами, микобактериями, возбудителями микоплазмы, хламидия ми, множеством вирусов, а также прото зойными микроорганизмами и грибами. Поэтому неудивительно, что для их ле

чения используется большая часть изве стных антимикробных средств, подроб ное клинико фармакологическое описа ние которых дается в книге "Рациональ ная антимикробная терапия". В данной главе приводится клиническая фармако логия тех групп антибактериальных средств, которые наиболее часто исполь зуются для лечения инфекционных за болеваний легких и верхних дыхатель ных путей.

Пенициллины

Указатель описаний ЛС

Бензилпенициллин

Карбенициллин

Мезлоциллин

Пиперациллин

Пиперациллин/тазобактам

Тикарциллин

Тикарциллин/клавуланат Феноксиметилпенициллин 771

Основой химической структуры пенициллинов является 6 аминопенициллановая кислота. Все ЛС этой группы действуют бактерицидно. Пени циллины разделяют на природные и полусинтети ческие.

Природные пенициллины

Все природные пенициллины имеют сходную анти микробную активность преимущественно в отно шении грамположительных микроорганизмов (стрептококки, пневмококки, энтерококки, стафи лококки, Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Ery sipelothrix rhusiopthiae), а также грамотрицатель ных кокков (менингококки, гонококки), некоторых анаэробов (Clostridia spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Prevotella spp., Actinomyces is raelii), спирохет (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira). Грамотрицательные мик роорганизмы обычно устойчивы, за исключением

Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida. Основной механизм приобретенной резистентно

сти к природным пенициллинам связан с продукци ей бета лактамаз. В настоящее время большинство штаммов стафилококков устойчиво к пенициллину. В последние годы увеличивается частота устойчи вых штаммов N. gonorrhoeae.

Бензилпенициллин нестоек в кислой среде же лудка, поэтому применяется исключительно па рентерально. Феноксиметилпенициллин стабилен в кислой среде желудка, его применяют внутрь. Он сходен с бензилпенициллином по спектру антими кробного действия, но менее активен.

Бензилпенициллин имеет короткий период полу выведения. Прокаин пенициллин и бензатин пени циллин являются пролонгированными формами бензилпенициллина, создают депо при внутримы шечном введении и обеспечивают замедленное вы свобождение действующего начала (пенициллина).

Полусинтетические пенициллины

Полусинтетические пенициллины делятся на: изо ксазолилпенициллины (пенициллиназостабиль ные), аминопенициллины, карбоксипенициллины,

уреидопенициллины, ингибиторозащи щенные и комбинированные (ампицил лин/оксациллин).

Аминопенициллины имеют расши ренный по сравнению с природными пе нициллинами спектр антимикробной ак тивности, действуют на некоторые мик роорганизмы семейства Enterobacteria ceae (преимущественно внебольничные штаммы), гемофильную палочку, Heli cobacter pylori, анаэробы (за исключени ем B. fragilis). Активность в отношении грамположительных и грамотрицатель ных кокков не уступает таковой бензил пенициллина. Гидролизуются аминопе нициллины бета лактамазами. К амино пенициллинам относят ампициллин и амоксициллин.

Спектр и уровень активности ампи циллина и амоксициллина сходны, хотя имеются некоторые различия in vitro: амоксициллин несколько более активен против пневмококков, ампициллин — против шигелл.

Наибольшие различия существуют в фармакокинетике ампициллина и амок сициллина. Ампициллин плохо всасыва ется при приеме внутрь, причем пища еще больше снижает его биодоступность. Амоксициллин обладает высокой биодос тупностью, не зависящей от приема пи щи. Он лучше проникает в некоторые тка ни, в частности, в бронхолегочную систе му, в связи с чем там создаются концент рации ЛС, почти в два раза выше, чем в крови. Амоксициллин имеет более высо кий показатель периода полувыведения, поэтому он применяется с интервалом в 8 ч, в отличие от ампициллина, который назначают принимать каждые 6 ч.

Клиническое применение ампицилли на и амоксициллина сходно, хотя амок сициллин назначают исключительно внутрь, а ампициллин — внутрь и парен терально. Парентеральное введение ам пициллина при этом предпочтительнее.

Антипсевдомонадные пенициллины

делятся на две группы: карбоксипени циллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, мез лоциллин, пиперациллин). ЛС этих двух групп имеют широкий спектр антими кробной активности, более широкий, чем у аминопенициллинов. Они активны в от ношении многих грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палоч ку, в связи с чем объединены в группу "антипсевдомонадных пенициллинов".

Карбоксипенициллины по спектру ак тивности сходны с аминопенициллинами (за исключением действия на P. aerugi nosa), но активность против грамполо жительных кокков ниже. Карбоксипени циллины неактивны в отношении E. fae calis. В отношении анаэробных микроор ганизмов тикарциллин проявляет хоро шую активность, за исключением Bacte roides spp.

Уреидопенициллины проявляют суще ственно более высокую активность in vitro, чем карбоксипенициллины. По ак тивности в отношении грамположитель ных бактерий уреидопенициллины сход ны с аминопенициллинами, а по дейст вию на грамотрицательные бактерии значительно их превосходят.

Антипсевдомонадные пенициллины по активности против P. aeruginosa распо лагаются в порядке снижения активнос ти так: азлоциллин = пиперациллин > тикарциллин > карбенициллин. Эти ЛС эффективно гидролизуются различны ми бета лактамазами (хромосомными и плазмидными), что существенно ограни чивает их клиническую эффективность. В настоящее время область клиническо го применения данных ЛС существенно ограничена исключительно синегнойной инфекцией с документированной чувст вительностью. Гораздо большее клини ческое значение имеют ингибиторзащи щенные антипсевдомонадные пеницил

лины — тикарциллин/клавуланат, пи перациллин/тазобактам.

Применение антипсевдомонадных карбокси и уреидопенициллинов требу ет осторожности. Наиболее серьезными побочными реакциями могут быть гипер натриемия, гипокалиемия (особенно при сердечной или почечной недостаточнос ти) и кровоточивость, связанная с разви тием дисфункции мембран тромбоцитов.

Все инъекционные формы этих ЛС со держат натрий в следующих количест вах, в мэкв/г:

Pкарбенициллин — 4,7;

Pтикарциллин — 5,2;

Pазлоциллин — 2,17;

Pпиперациллин — 1,98.

Карбоксипенициллины (особенно кар бенициллин) применяются в больших суточных дозах, чем уреидопеницилли ны, поэтому в организм поступает значи тельное количество натрия, что может быть опасно для больных с сердечной или почечной недостаточностью. Риск развития гипокалиемии имеется также при применении карбенициллина, что следует учитывать наряду с возможной гипернатриемией у больных с заболева ниями сердечно сосудистой системы.

Наиболее выражен риск кровоточивос ти при применении карбенициллина, в меньшей степени — тикарциллина и ми

нимален при применении уреидопени циллинов.

К ингибиторзащищенным пеницил линам относят: амоксициллин/клавула нат, ампициллин/сульбактам, пипера циллин/тазобактам, тикарциллин/кла вуланат.

Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации аминопени циллинов или антипсевдомонадных пе нициллинов с ингибиторами бета лакта маз, которые не обладают существенной антибактериальной активностью, но нео братимо связывают различные бета лактамазы и таким образом защищают пенициллины от разрушения такими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганиз мов становятся чувствительными к ком бинации данных ЛС с ингибиторами. Спектр природной активности ингиби торзащищенных бета лактамов соответ ствует содержащимся в их составе пени циллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости.

Ингибиторзащищенные пенициллины широко применяются в клинической практике, причем амоксициллин/клаву ланат и ампициллин/сульбактам — пре имущественно при внебольничных ин фекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам — при госпи тальных.

Цефалоспорины

Указатель описаний ЛС

Цефалоспориновые антибиотики используются в клинической практике с начала 60 х годов ХХ века. Синтезировано более 50 ЛС этой группы. В настоя щее время цефалоспорины занимают ведущее мес то при лечении различных инфекций в стационаре. В схемах начальной эмпирической терапии инфек ций различной локализации в большинстве случаев отдается предпочтение ЛС цефалоспоринового ря да, поскольку они:

Pимеют широкий спектр антимикробной активно сти, хорошие фармакокинетические характери стики, низкую токсичность и хорошую переноси мость (в том числе при применении в максималь ных дозах);

Pхорошо сочетаются с другими антибактериаль ными ЛС;

Pудобны в применении и дозировании (для боль шинства ЛС возможно в/м или в/в болюсное вве дение с интервалом 8—12 ч).

Применение цефалоспоринов ограничивает раз витие резистентности микроорганизмов в резуль тате продукции ими бета лактамаз, особенно в по следние годы, когда неоправданно, а часто и бескон трольно используются цефалоспорины.

В зависимости от спектра антимикробной актив ности цефалоспорины разделяют на поколения. Первые цефалоспорины появились в клинике в на чале 60 х годов ХХ века — сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефазолин и ряд пероральных ЛС (цефалексин, цефрадин, цефадроксил, цефак лор). Они были высокоактивны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Их активность в отношении грамотрицательных воз будителей была ограниченной (в основном E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis). Эти ЛС легко подвергались гидролизу бета лактамазами.

С середины 60 х годов ХХ века в клиниках Евро пы и Америки увеличилась частота госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными мик роорганизмами. В результате были созданы цефа лоспориновые антибиотики с повышенной активно