Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

Механизм действия, фармакологические эффекты и место в терапии

Антимикробные средства

Мупироцин выпускается в виде мази для носа. Этот антибиотик с бактерицидным действием обладает практически 100% эффективностью в отношении золотисто го и эпидермального стафилококков, в том числе метициллин резистентных и других мультирезистентных штаммов S. aureus. ЛС применяется в основном для лечения носительства S. aureus в полости носа, профилактики госпитальных ин фекций и инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. Стандарт ный курс лечения заключается в еже дневном 2—3 кратном нанесении мази на слизистую оболочку носа в течение 5 дней.

Октенисепт — антимикробное ЛС для обработки слизистых оболочек — обла дает исключительно широким спектром антимикробного действия, который ох ватывает грамположительные и грамот рицательные бактерии, хламидии, мико плазмы, грибки, простейшие, а также вирусы простого герпеса и СПИДа. На тивный раствор октенисепта не обладает токсическим действием и не всасывается через неповрежденную слизистую обо лочку, хотя может оказывать раздража ющее действие и угнетать мукоцилиар ный транспорт. Для распыления в полос ти носа рекомендуется использовать ок тенисепт в разведении 1:6. Главным не достатком ЛС является то, что он не вы пускается в формах, удобных для само стоятельного применения (капли, аэро золь), поэтому его использование огра ничено пока в основном кабинетами ЛОР врачей.

Фрамицетин — антибиотик в виде на зального спрея и капель. Благодаря свое

му антибактериальному действию мо жет применяться в лечении ОИР (в том числе послеоперационного и нозокоми ального) и ХИР.

Фузафунгин — ингаляционный анти биотик в форме дозированного аэрозоля, используется в лечении ОИР. Благодаря малому размеру аэрозольных частиц ЛС способно проникать в глубокие отделы полости носа. Антибактериальный спектр фузафунгина включает основных возбудителей ринита и риносинусита, однако клиническая эффективность это го ЛС подтверждена только в одном не большом сравнительном исследовании у больных с ранней (вирусной) стадией ос трого риносинусита. Этой нозологичес кой формой и ограничиваются показания к применению фузафунгина в риноло гии. Предполагают, что, помимо антибак териальных свойств, ЛС обладает проти вовоспалительным действием, усилива ет фагоцитоз макрофагов и ингибирует образование медиаторов воспаления.

Интерферон альфа является фактиче ски единственным противовирусным ЛС, которое используется для введения в по лость носа. Считают, что раствор интер ферона должен применяться на самых ранних стадиях развития ОИР, поэтому уже в первые часы заболевания раствор интерферона рекомендуют закапывать в обе половины носа каждые 20—30 мин, затем — 4—5 раз в сутки. По данным не которых исследований, эффективность интраназального интерферона оказа лась достаточно низкой.

Иммуностимуляторы

Наряду с бронхомуналом, бронховаксом и рибомунилом примером использования бактериальных вакцин для интрана зального применения является ИРС19, содержащий лизаты 19 различных бак терий — наиболее распространенных возбудителей респираторных инфекций.

ИРС19 выпускается в форме дозирован ного аэрозоля. При лечении ОИР 2— 5 доз ЛС впрыскивают в каждую полови ну носа 2—5 р/сут. Специфическое дей ствие ИРС19 связывают с увеличением синтеза секреторного IgA. После распы ления в полости носа ЛС захватывается макрофагами, проникает через слизис тую оболочку и после контакта с денд ритными клетками подслизистого слоя стимулирует продукцию антиген специ фических антител. Другими механизма ми действия ЛС являются увеличение содержания лизоцима, повышение функциональной активности фагоцити рующих клеток. Однако ряд аспектов применения ИРС19 изучен недостаточ но, поскольку контролируемые исследо вания эффективности ЛС в отношении основных клинических проявлений ри нита не проводились.

Лечение с помощью ИРС19 начинают на ранней (вирусной) стадии ОИР. В этом случае своевременное формирование эф фективного иммунного ответа может предотвратить развитие бактериального воспаления и таким образом сократить общую продолжительность заболевания. Назначение ИРС19 показано и при затя нувшемся вялотекущем рините, в част ности, при вторичных, вызванных пере несенной тяжелой инфекцией, астениче ских и иммунодефицитных состояниях.

Для профилактики ОРВИ в виде носо вых капель используют дезоксирибонук леинат натрия, который обладает регене рирующим, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

нической концентрации, либо из воды минеральных источников, обладающей лечебными свойствами.

При ринитах нанесение на слизистую оболочку изотонического раствора способ ствует нормализации реологических свойств слизи и оказывает легкий деконге стивный эффект, улучшая носовое дыха ние. Считается, что содержащиеся в мор ской воде соли и микроэлементы (Са, Fе, К, Мg, Сu и другие) способствуют повыше нию двигательной активности ресничек, активизации репаративных процессов в клетках слизистой оболочки носа и норма лизации функции ее желез. В связи с от сутствием в составе веществ, способных вызывать побочные эффекты, эти ЛС не требуют четкого дозирования, и кратность их введения может широко варьировать по потребности. ЛС, содержащие морскую соль, показаны при ОИР и особенно при хроническом субатрофическом, атрофи ческом и послеоперационном ринитах.

Вяжущие ЛС

Колларгол и протаргол используются в ринологии в виде 1—2% носовых капель. Эти препараты, основу которых состав ляет коллоидное серебро, оказывают вя жущий и слабый противовоспалитель ный и антисептический эффект и могут применяться, в частности, при затянув шихся ринитах, особенно при начальных формах гипертрофии носовых раковин и глоточной миндалины. Эффективность этих ЛС в отношении восстановления но сового дыхания и воздействия на другие симптомы ринита сомнительна.

Увлажняющие и гигиенические ЛС

Эта группа ЛС не является лекарствами в прямом смысле слова, однако они име ют большое значение для лечения самых различных форм ринита. Их обычно го товят либо из морской воды, стерилизуя ее и доводя содержание солей до изото

Масла и экстракты растений

Для стимуляции репаративных процес сов в слизистой оболочке носа назначают витаминные и растительные масла (пер сиковое масло, масло шиповника, каро толин), капли и мази с витамином А и декспантенолом, а также ЛС, в состав

которых входят эфирные масла (масло мяты перечной, эвкалипта, сосны обык новенной). Ментол широко используется в медицине и пищевой промышленности. В полости носа он оказывает муколити ческий, дезодорирующий и легкий анти септический эффект. Введение ментола не приводит к уменьшению носовых ра ковин и расширению носовых ходов, од нако воздействие ментола вызывает у пациента ощущение улучшения носово го дыхания. Это происходит в результате блокады ментолом ионных кальциевых каналов в холодовых рецепторах слизис той оболочки носа.

Противопоказания и предостережения

Топические препараты для интрана зального применения, так же как и дру гие лекарства, могут вызывать аллерги ческие реакции. При интраназальном назначении комбинированных препара тов, содержащих гидрокортизон или дексаметазон, следует помнить о прак тически 100% биодоступности входящих в их состав ГКС.

Литература

Комбинированные препараты

В лечении ОИР и ХИР используются комбинированные ЛС, в состав которых входят антибактериальные средства, ГКС и деконгестанты (табл. 14.2). Помимо бактерицидного действия, эти ЛС обла дают собственным противовоспалитель ным и десенсибилизирующим эффектом.

Арсенал топических ЛС для лечения ринитов в целом весьма разнообразен, хотя эффективность лишь немногих из них научно доказана. При назначении этих ЛС следует помнить, что они це ленаправленно действуют на опреде ленные компоненты патологического процесса в слизистой оболочке полости носа, и для скорейшего достижения це ли подбирать ЛС в соответствии с пре обладающими клиническими проявле ниями.

1.Лопатин А.С. Местные антимикроб ные препараты в лечении инфекций верхних дыхательных путей. Клини ческая антимикробная химиотерапия. № 2, 2000; 2: 71—74.

2.Becker W., Naumann H.H., Pfaltz C.R. Ear, nose, and throat diseases. Stuttgart—New York: Thieme, 1994.

3.Cuenant G. Value of Locabiotal aerosol in rhi nosinusitis. Rhinology. 1988; Suppl 5: 69—74.

4.Gwaltney J.M. Pharyngitis. Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R. (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Livingstone,1996; 566—569.

5.Piskunov G.Z., Piskunov S.Z., Lopatin A.S. Substantiation of the use of Octeni sept in acute and chronic inflammation of nasal mucosa. Liber Amicorum. Prof. Dr. E.H. Huizing. Utrecht, 1997; 181—185.

Указатель описаний ЛС

Противотуберкулезные

антибиотики

Виомицин

Капреомицин

Циклосерин

Противотуберкулезные препараты разных групп

Аминосалициловая кислота

В настоящее время около трети населения Земли инфицированы Mycobacterium tuberculosis. За год

вмире регистрируется около 9 млн. новых случа ев туберкулеза и около 3 млн. человек умирает от этой болезни. Смертность от M. tuberculosis выше, чем от любого другого возбудителя. На долю стран с низким и средним уровнем доходов насе ления приходится 95% от общего числа больных и 98% случаев смерти от этой инфекции. Около 75% случаев туберкулеза в развивающихся странах регистрируется у людей трудоспособного возрас та (15—50 лет), а смертельные случаи, связанные с туберкулезом, составляют около 25% от общего числа летальных исходов. Заболеваемость тубер кулезом в России с 1991 г. неуклонно растет и в настоящее время имеет характер эпидемии. Это му способствует низкий уровень жизни, мигра ция населения, недостаточное финансирование здравоохранения, недооценка проблемы тубер кулеза, недостаточное выявление случаев болез ни, отсутствие полного излечения выявленных больных, переоценка эффективности вакцины БЦЖ. Участились случаи прогрессирующего те чения туберкулеза с острым началом и массив ным бактериовыделением. По сравнению с 1991 г.,

в1998 г. частота закрытия полостей распада в легких снизилась на 15,2%, а прекращение бакте риовыделения — на 14,2%. В среднем по России только 44,6% впервые выявленных больных при сроках лечения 8—10 месяцев выписываются из стационара со значительным улучшением (без распада в легких и бактериовыделения). Число больных с первичной лекарственной устойчивос тью микобактерий туберкулеза возросло в 1991— 2000 гг. с 18 до 37%. Эффективность лечения боль ных с лекарственно резистентным туберкулезом составляет лишь 8—29%.

Противотуберкулезная химиотерапия при ее правильном использовании обеспечивает выздо ровление больных с заразными формами тубер кулеза и прерывание путей передачи возбудите

ля, что является лучшей профилакти кой распространения этой инфекции. Всемирный банк считает стратегию борьбы туберкулезом DOTS, предло женную Всемирной организацией здра воохранения, одним из наиболее эконо мически эффективных медицинских мероприятий.

Основные

противотуберкулезные средства

Химиотерапия противотуберкулезными ЛС направлена на достижение следую щих целей: предотвращение передачи возбудителей туберкулеза другим лю дям, предупреждение летальных исходов и тяжелых осложнений туберкулеза, из лечение больных туберкулезом, профи лактика развития лекарственной резис тентности микобактерий туберкулеза. Основные (жизненно важные) противоту беркулезные ЛС используются для лече ния впервые выявленных больных — для прекращения бактериовыделения (уст ранения контагиозности), эрадикации возбудителя (излечения больного) и пре дупреждения развития лекарственной резистентности (табл. 15.1, 15.2).

К основным противотуберкулезным ЛС относятся: гидразид изоникотиновой кис лоты (ГИНК) — изониазид и его произ водные (фтивазид, метазид, опиниазид), аминосалициловая кислота (пара амино салициловая кислота — ПАСК), пирази намид, этамбутол, тиоацетазон, антибио тики стрептомицин, дигидрострептоми цин, рифампицин. Из них наибольшей бактерицидной активностью обладают изониазид и рифампицин, которые ак тивны против большинства штаммов ми кобактерий туберкулеза. Бактерицидным действием в отношении некоторых попу ляций возбудителей туберкулеза облада ют также пиразинамид и стрептомицин. Пиразинамид активен в кислой среде против микобактерий, находящихся в ма крофагах. Стрептомицин активен в отно шении быстро размножающихся внекле точных микобактерий. Этамбутол и тиоа цетазон являются бактериостатическими ЛС, которые применяются в комплексе с более активными бактерицидными ЛС для предупреждения формирования ре зистентности у туберкулезных микобак терий. Рекомендуемые ВОЗ противоту беркулезные ЛС включены в "Список ос

новных лекарств, рекомендуемых ВОЗ"

— WHO Essential Drugs List (EDL). Назна чаемые в разных странах ЛС для лечения туберкулеза и их комбинации не должны противоречить этому списку.

Резервные противотуберкулезные средства

Резервные противотуберкулезные ЛС назначаются при наличии возбудителей, устойчивых к основным противотубер кулезным ЛС.

К резервным противотуберкулезным ЛС относятся: противотуберкулезные антибиотики (капреомицин, циклосерин,

виомицин), рифабутин, антибиотики аминогликозиды (канамицин, амикацин), антибиотики макролиды (азитромицин, кларитромицин), фторхинолоны (ломеф локсацин, ципрофлоксацин, офлокса цин), прочие противотуберкулезные ЛС (аминосалициловая кислота, этионамид, протионамид, салютизон).

Рифабутин назначается вместо рифам пицина при плохой его переносимости.

Циклосерин, виомицин и капреомицин применяются для лечения туберкулеза всех форм и локализаций.

Ломефлоксацин, ципрофлоксацин, оф локсацин назначаются больным с лекар

ственно резистентным остро прогресси рующим туберкулезом (инфильтратив но казеозная, казеозная пневмония) и при сопутствующих неспецифических инфекционно воспалительных заболе ваниях органов дыхания.

Азитромицин и кларитромицин ис пользуются при туберкулезе, вызванном атипичными микобактериями (в том чис ле M. avium, intracellulare complex) и со путствующих туберкулезу неспецифи ческих инфекционно воспалительных бронхолегочных заболеваниях.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты — ГИНК) и его производные (фтивазид, метазид, опиниазид) обла дают бактерицидной активностью в от ношении вне и внутриклеточно распо ложенных микобактерий туберкулеза, прежде всего в отношении быстро деля щихся, в значительной меньшей степе ни — против атипичных микобактерий (M. kansasii и др.). Механизм действия связан с подавлением синтеза миколие вых кислот и фосфолипидов мембран, что приводит к нарушению образова ния клеточной стенки, а также с обра зованием хелатных комплексов с двух валентными катионами металлов, что приводит к угнетению окислительных процессов, внутриклеточного метабо лизма и синтеза нуклеиновых кислот. Наибольшей противотуберкулезной ак тивностью обладает изониазид. К ЛС этой группы у 70% штаммов микобакте рий быстро развивается устойчивость.

Пиразинамид является синтетическим производным никотинамида. Характери зуется слабой бактерицидной активнос тью против M. tuberculosis, но обладает выраженным стерилизующим эффек

том, т.е. действует на медленно размно жающиеся микобактерии, находящиеся как внеклеточно, так и в клетках (в том числе в макрофагах). К нему быстро раз вивается устойчивость.

Этамбутол — синтетическое противо туберкулезное ЛС, оказывающее бакте риостатическое действие. Активен толь ко в отношении интенсивно делящихся микобактерий (M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. xenopi), в том числе ус тойчивых к изониазиду, аминосалицило вой кислоте, этионамиду, стрептомици ну, канамицину. Механизм действия со стоит в нарушении внутриклеточного липидного обмена и синтеза РНК, связы вании ионов Mg2+ и Cu2+, нарушении структуры рибосом и синтеза белка в микробной клетке. Устойчивость к этам бутолу развивается медленно, перекре стной устойчивости не возникает.

Тиоацетазон обладает бактериостати ческой активностью в отношении мико бактерий туберкулеза. Механизм дейст вия состоит в связывании ионов меди. Предупреждает развитие микробной ре зистентности. Усиливает фагоцитоз. Возможна перекрестная устойчивость с этионамидом и протионамидом.

Аминосалициловая кислота оказыва ет бактериостатическое действие только на M. tuberculosis, находящиеся в стадии размножения (в основном вне клеток). Препарат конкурирует с пара амино бензойной кислотой и ингибирует синтез фолата в микробной клетке. По сравне нию с другими противотуберкулезными ЛС действует слабее. К аминосалицило вой кислоте быстро развивается устой чивость, и она применяется только в со ставе комбинированной терапии при от сутствии более эффективных ЛС.

Этионамид и протионамид (производ ные пиридинкарботиамида, сходные по структуре с ГИНК) оказывают бактери остатическое действие на вне и внутри

клеточно расположенные микобактерии туберкулеза, в том числе атипичные. Механизм действия связан с угнетением синтеза белка в клетке. Кроме того, про тионамид блокирует синтез миколевых кислот и образование клеточной стенки, этионамид усиливает фагоцитоз. К этим препаратам быстро развивается полная перекрестная устойчивость.

Рифампицин и рифабутин представ ляют собой полусинтетические антибио тики широкого спектра действия из группы рифамицинов (ансамицинов). Они оказывают бактерицидное действие на вне и внутриклеточно расположен ные M. tuberculosis, M. avium, intracellu lare complex, M. fortuitum, M. marinum, M. kansasii, M. xenopi, M. leprae и ряд других микроорганизмов. Механизм действия состоит в ингибировании ДНК зависимой РНК полимеразы и угнете нии синтеза РНК. К ансамицинам быстро развивается устойчивость, поэтому они применяются только в сочетании с дру гими противотуберкулезными ЛС.

Стрептомицин, дигидрострептоми цин, канамицин, амикацин относятся к антибиотикам аминогликозидам, обла дающим широким спектром бактери цидного и бактериостатического дейст вия. Они связываются с 30S субъеди ницей рибосом, препятствуя их взаимо действию с мРНК и "считыванию" ин формации с ДНК, что приводит к нару шению последовательности аминокис лот в пептидах, образованию неполно ценных полипептидов и угнетению син теза нормальных белков в микробной клетке. При более высокой концентра ции повреждается цитоплазматическая мембрана, и клетка гибнет. Микробная резистентность к аминогликозидам, за исключением стрептомицина и дигид рострептомицина, вырабатывается медленно. К стрептомицину у 70—80% микобактерий она вырабатывается в

течение 3—4 месяцев, к дигидростреп томицину — несколько дольше. При комбинированной терапии развитие ре зистентности замедляется. Устойчи вость к стрептомицину сопровождается полной перекрестной устойчивостью к дигидрострептомицину. Устойчивые к стрептомицину, циклосерину, фтива зиду, аминосалициловой кислоте штам мы микобактерий сохраняют чувстви тельность к канамицину и амикацину. К терапевтическим концентрациям ами кацина, как правило, чувствительны следующие штаммы Mycobacterium: M. fortuitum и M. chelonae (50% штам мов), M. marinum, M. avium complex

(МПК ≤ 16 мкг/мл). M. kansasii обычно резистентны (МПК > 12,8 мкг/мл). M. haemophilum, который вызывает пора жения кожи у больных с иммунодефи цитом, чувствителен к амикацину в со четании с рифампицином или ципроф локсацином.

Капреомицин — природный противо туберкулезный антибиотик полипептид, оказывающий бактериостатическое дей ствие на M. tuberculosis. Между капрео мицином, виомицином и канамицином наблюдается перекрестная резистент ность. Назначается только в составе ком бинированной терапии.

Виомицин — природный противоту беркулезный гуанидинсодержащий ан тибиотик полипептид, оказывающий бактериостатическое действие на вне клеточно расположенные M. tuberculo sis (МПК 0,6—25 мкг/мл), находящиеся в стадии пролиферации, и некоторые другие микроорганизмы. Механизм действия ЛС связан с подавлением син теза фосфор и серосодержащих белков микробной клетки. К нему быстро выра батывается устойчивость микроорга низмов. Через 4 месяца лечения резис тентные штаммы обнаруживаются у 30% больных, через 8 месяцев — у 50%.

Наблюдается частичная перекрестная устойчивость с канамицином и стрепто мицином.

Циклосерин — природный противоту беркулезный антибиотик, действующий бактериостатически или бактерицидно в зависимости от концентрации. Является аналогом аминокислоты D аланина. Конкурентно подавляет активность ферментов L аланин рацемазы, пре вращающей L аланин в D аланин, и D аланин D аланинсинтетазы, включа ющей D аланин в пентапептид, необхо димый для синтеза клеточной стенки бактерий. Активен в отношении M. tu berculosis, M. avium complex (МПК 3— 40 мкг/мл) и некоторых других микро организмов. Микробная резистентность возникает медленно (в 20—60% случаев после 6 месяцев лечения). Перекрестной устойчивости не развивается. По актив ности уступает аминосалициловой кис лоте, изониазиду, фтивазиду и стрепто мицину, но действует на устойчивые к ним штаммы.

Ломефлоксацин, ципрофлоксацин,

офлоксацин относятся к "классичес ким" фторхинолонам, обладающим ши роким спектром антибактериальной ак тивности. Механизм действия обуслов лен ингибированием фермента ДНК ги разы (топоизомеразы II) бактерий, в ре зультате чего нарушаются спирализа ция, транскрипция и репликация ДНК. Действуют бактерицидно. Кроме того, подавляют индукцию микроорганизма ми экзоферментов и экзотоксинов, сни жают вирулентные свойства штаммов, что существенно повышает фагоцитар ную активность в отношении повреж денных микробных клеток. Активны против вне и внутриклеточно располо женных возбудителей, в том числе ре зистентных к другим ЛС. Отличаются медленным формированием микробной резистентности.

Азитромицин и кларитромицин отно сятся к антибиотикам макролидам. Они оказывают бактериостатическое дейст вие на M. avium, intracellulare complex, M. chelonae, M. fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae, а также на многие другие микроорганизмы. Ме ханизм действия связан со связыванием 50S субъединицы рибосом, что приводит к подавлению синтеза белка в микробной клетке.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические свойст ва противотуберкулезных ЛС приведе ны в таблице 15.3.

Место в терапии туберкулеза

Стандартные схемы лечения туберкулеза

Рекомендованная ВОЗ стратегия лече ния туберкулеза известна под названи ем DOTS (Directly Observed Treatment, Short course), т.е. лечение коротким курсом под непосредственным наблюде нием). Ее проведение необходимо по крайней мере при заразных формах ту беркулеза легких, добиваясь при этом излечения не менее 85% больных. Про граммы борьбы с туберкулезом во мно гих странах потерпели неудачу в орга низации контроля за этой инфекцией, так как не добились выздоровления до статочного числа больных туберкуле зом, особенно с заразными формами бо лезни. Как правило, рекомендуемая схе ма лечения не зависит от локализации очага поражения (хотя некоторые спе циалисты считают необходимым ис пользовать более продолжительный курс лечения у больных с туберкулез ным менингитом).