Литература / Chuchalin_Racionalnaja_farmakoterapia_zabolevan

нитах, в патогенезе которых значи тельную роль играет повышение пара симпатического тонуса.

Фармакокинетика

Для ипратропия бромида, тровентола, окситропия бромида и тиотропия бро мида вследствие их четвертичной структуры характерна низкая раство римость в жирах и крайне низкое про никновение через биологические обо лочки (слизистая оболочка трахео бронхиального дерева, ЖКТ, ГЭБ). Концентрация активного вещества в плазме крови находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь в случае его значительной передозировки (соответствующей 28 ингаляционным дозам ипратропия бро мида), а также при использовании спе цифических методов обогащения. При ингаляции терапевтических доз значи мые сывороточные концентрации ип ратропия бромида в 1000 раз ниже, чем после приема внутрь и внутривенного введения. Кумуляции не обнаружено. Т1/2 ипратропия бромида — 64 мин, ти отропия бромида — 300 мин. При попа дании или введении в ЖКТ основная часть ЛС не всасывается и выводится в неизмененном виде через кишечник. Небольшое количество всасавшихся ЛС метаболизируется в печени и экс кретируется почками.

Действие тровентола начинается через 30—60 мин после ингаляции, достигает максимума к 1,5—2 ч и продолжается от 3—4 до 5—6 ч. Действие ипратропия бро мида наступает через 20—40 мин, дости гает максимума через 1—2 ч и продол жается 5—6 ч. Максимальный эффект тиотропия бромида отмечается в период от 1 до 4 ч после ингаляции и сохраняет ся в течение 10—15 (до 32) ч.

Место в терапии

Ингаляционные М холинолитики оказы вают лечебный и профилактический эф фект при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести, хроническом обструктивном бронхите. ЛС уменьшают бронхообструктивный синдром при хро ническом обструктивном бронхите, эм физеме легких и других бронхолегочных заболеваниях.

Эффективность ипратропия бромида и тиотропия бромида при ХОБЛ доказана в рандомизированных, плацебо контро лируемых клинических исследованиях. На фоне лечения этими ЛС происходило значимое улучшение показателей ФВД (увеличение ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ), сни жение потребности в β2 адреномимети ках, уменьшение одышки и улучшение качества жизни.

Эффективность антихолинергичес ких ЛС при ХОБЛ выше, чем при брон хиальной астме. Отмечено также, что при обострениях ХОБЛ ингаляционные М холинолитики равны или превосхо дят по эффективности β2 адреномиме тики, которые вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов незави симо от природы бронхоконстриктор ных стимулов.

К преимуществам ингаляционных М холинолитиков относится также и то, что не развивается тахифилаксия при длительном применении и не сни жается чувствительность у больных пожилого возраста. У больных с брон хиальной астмой и сопутствующей сер дечно сосудистой патологией М холи нолитики могут быть альтернативой адреномиметикам.

Применение М холинолитиков обосно вано также при ринитах, в патогенезе которых значительную роль играет по вышение парасимпатического тонуса.

Блокируя мускариновые рецепторы же лез слизистой оболочки носа, ЛС преры вают парасимпатическую стимуляцию и уменьшают ринорею, в частности, при аллергическом, вазомоторном рините и на ранней стадии ОИР.

Ингаляционные М холинолитики при меняются и для диагностики бронхиаль ной астмы (выполнения фармакологиче ских проб).

Противопоказания

Противопоказаний, кроме гиперчувст вительности к компонентам ЛС, нет.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты встречаются у 3% больных. Они включают сухость и горечь во рту, боль в горле или в груди, кашель, очень редко — парадоксаль ный бронхоспазм, аллергические реак ции, тахикардию (при введении боль ших доз).

Взаимодействия

При одновременном применении М хо линолитики потенцируют бронхолити ческий эффект β2 адреномиметиков и ксантинов.

Литература

1.Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Тио тропиум бромид: новые возможности в лечении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. № 15, 2001; 9: 658—661.

2.Чучалин А.Г. Хронические обструктив ные болезни легких. М., 1999; 512 с.

3.Pharmacological Sciences 1996 receptor and ion channel nomenclature supplement, ed. 7. New York: Elsevier Science, 1996; p. 5.

4.Middleton. Allergy: Principles and Practice. 5th ed. Mosby—Year Book., 1998; 668—670.

5.Disse, B., Reicl, R., Speck, G. et al. Ba 679 BR, a novel long acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci. 1993; 52: 537—544.

В настоящее время создано несколь ко ЛС — блокаторов ЛТ рецепторов: монтелукаст (сингуляр), зафирлукаст (аколат), пранлукаст (онон), побилу каст, верлукаст, циналукаст, иралу каст, томелукаст и др. Из них лишь за фирлукаст и монтелукаст зарегистри рованы в России. Ингибитор синтеза ЛТ зилеутон также не зарегистриро ван в нашей стране.

ЛС данной группы являются конку рентными селективными антагонистами ЦЛТ1 рецепторов, по отношению к кото рым они обладают высоким сродством, ингибируя эффекты цистеиниловых ЛТ С4, Д4 и Е4. Монтелукаст, зафирлукаст и др. не действуют на ЛТ рецепторы II ти па (ЦЛТ2), рецепторы к простагландинам

итромбоксанам, холинергические и гис таминовые рецепторы.

Вызываемые ЛТ спазм гладкой мус кулатуры бронхов, повышенная прони цаемость сосудов, гиперсекреция сли зи, замедление мукоцилиарного транс порта, хемотаксис эозинофилов и эози нофильная инфильтрация, гиперреак тивность бронхов, гиперплазия их гладкомышечных клеток устраняются или предотвращаются блокаторами

ЦЛТ1. Они оказывают противовоспали тельное действие, подавляя клеточные

инеклеточные компоненты воспаления

в бронхах, вызываемого антигенной провокацией. Эти ЛС ослабляют как ранний (аллергическую реакцию не медленного типа), так и поздний (через 4—8 ч после воздействия аллергена) астматический ответ. Они позволяют предупреждать приступы БА, вызван ные антигенами, аспирином, физичес кой нагрузкой и холодным воздухом

(табл. 4.1).

Терапевтический эффект монтелукас та достигается после первой дозы и под держивается на протяжении 24 ч. Тера певтический эффект зафирлукаста раз вивается в течение первых дней приема ЛС 2 раза в сутки.

Фармакокинетика

Все антогонисты ЛТ рецепторов явля ются ЛС для приема внутрь. Монтелу каст, зафирлукаст и зилеутон всасыва ются быстро и достаточно полно (табл. 4.2). Монтелукаст и зафирлукаст почти полностью связываются с белка ми плазмы, зилеутон — на 93%. Антого нисты ЛТ рецепторов метаболизиру ются в печени, имеют средний период полуэлиминации. Экскреция антогони стов ЛТ рецепторов происходит пре имущественно с желчью.

Место в клинической практике

В настоящее время продемонстрирована клиническая эффективность примене ния монтелукаста, зафирлукаста, пран лукаста и других антилейкотриеновых ЛС для лечения различных форм БА, в том числе у детей: атопической, аспири новой, астмы физического усилия. Бло каторы ЛТ рецепторов с успехом приме нялись в качестве основного патогенети ческого ЛС при легком и среднетяжелом течении заболевания и в сочетании с ГКС при тяжелом течении БА.

В результате проведенных исследова ний были сформулированы показания к назначению зафирлукаста у взрослых больных БА: в качестве ЛС первого ряда в плановом лечении легкой персистирую щей БА, в комбинированной терапии БА средней степени тяжести в сочетании с β2 адреномиметиками или ксантиновыми производными, для длительной терапии БА и профилактики астмы физического усилия, как альтернатива ингаляцион ным ЛС у больных с плохой техникой проведения ингаляций, которым предпо чтительнее прием эффективного ЛС внутрь. Зафирлукаст в качестве ЛС для лечения БА одобрен FDA (Департамент по лекарственным средствам и пищевым продуктам США), включен в перечень противоастматических ЛС в ряде других

стран. Зафирлукаст разрешен у детей с 7 лет, монтелукаст разрешен у детей с 6 лет. В отличие от зафирлукаста, монте лукаст назначается лишь 1 раз в сутки.

Использование блокаторов ЛТ рецеп торов позволяет у ряда больных улуч шить контроль за течением БА и умень шить частоту приступов БА. В тоже вре мя противовоспалительное действие ЛС этой группы значительно уступает по выраженности ГКС. Применение антаго нистов ЛТ рецепторов является альтер нативой увеличения доз ингаляционных ГКС при недостаточном контроле за БА. Эти ЛС могут применяться совместно со средними и высокими дозами ингаляци онных ГКС. Другой сферой применения антагонистов ЛТ рецепторов является аспириновый вариант БА.

Противопоказания и предостережения

Общими противопоказаниями к исполь зованию антогонистов ЛТ рецепторов яв ляются гиперчувствительность к этим ЛС и детский возраст (для монтелукаста — до 6 лет, для зафирлукаста — до 7 лет).

Побочные эффекты

Препараты из группы блокаторов ЛТ рецепторов обычно хорошо пере

Литература

1.Колганова Н.А., Осипова Г.Л., Горячкина Л.А. и др. Аколат — антагонист лейко триенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы. Пульмо нология. № 3, 1998; 24—28.

2.Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б., Середа Е.В., Лукина О.Ф. Функци ональное состояние лейкотриеновых рецепторов эозинофилов у детей с брон хиальной астмой на фоне лечения мон телукастом. Клиническая фармаколо гия и терапия. № 5, 2000; 17—20.

3.Adkins J.C., Brogden R.N. Zafirlukast. A review of its pharmacology and thera peutic potential in the management of asthma. Drugs. № 1, 1998; 55: 121—144.

4.Аharony D. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. Am J Respir Crit Care Med. № 6, 1998; 157 (Pt 2): 214—218; dis cussion 218—219, 247—248.

5.Chanez P., Bougeard Y.H., Vachier I., Godard P. Leukotriene antagonists. A new approach in asthma. Presse Med. № 5, 1997; 26: 234—239.

6.Devillier P., Millart H., Advenier C. The anti leukotrienes: their use in asthma. Rev. Med. Brux. № 4, 1997; 18: 279—285.

7.Drazen J.M. Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5 lipoxigenase inhibitors. Am J Respir Crit Care Med. № 6, Jun. 1998; 157 (Pt 2): 233— 237; discussion 247—248.

8.Drazen J.M. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5 lipoxigenase inhibitors in the management of asthma. Pharmacotherapy. № 1, Jan. 1997; 17 (Pt 2): 22—30.

9.Hay D.W. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. More than inhibitors of bronchoconstriction. Chest. № 2, Feb. 1997; 111: 35—45.

10.Henriksen A.H., Bjermer L. Leukotrienes and asthma. Clinical and experimental experiences with leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors. Tidsskr. Nor. Laegeforen. № 5, Feb. 1997; 117: 647—651.

11.NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication № 02 3659. Feb. 2002; 1—177.

12.Sorkness C.A. The use of 5 lipoxigenase inhibitors and leukotriene receptor antag onist in the treatment of chronic asthma. Pharmacotherapy. № 1, Jan. 1997; 17 (Pt 2): 50—54.

13.Tan R.A. The role of antileukotriens in asthma management. Curr. Opin. Pulm. Med. № 1, Jan. 1998; 4: 25—30.

14.Tan R.A., Spetor S.L. Antileukotriene agents. Curr. Opin. Pulm. Med. № 3, May 1997; 3: 215—220.

15.Wenzel S.E. New approaches to anti inflammatory therapy for asthma. Am J Med. № 3, Mar. 1998; 104: 287— 300.

Указатель описаний ЛС

Стабилизаторы мембран тучных клеток широко ис пользуются для лечения больных с легким или среднетяжелым течением БА, а также с аллергиче ским ринитом.

К группе стабилизаторов мембран тучных клеток относятся кетотифен и производные кромона — кромоглициевая кислота и недокромил.

тором активации тромбоцитов или воз действием аллергенов; подавляет накоп ление в дыхательных путях эозинофи лов. ЛС также блокирует Н1 гистамино вые рецепторы.

Кромогликат натрия предотвращает развитие ранней и поздней фазы аллер ген индуцируемой бронхообструкции, уменьшает бронхиальную гиперреак тивность, предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, хо лодным воздухом и ингаляцией аллерге на. Вместе с тем он не обладает бронхо расширяющим и антигистаминным свой ствами. Основным механизмом его дей ствия является ингибирование высво бождения медиаторов аллергии из кле ток мишеней, предупреждение ранней и поздней стадий аллергической реакции в ответ на иммунологические и другие стимулы в легких. Известно, что кромог ликат натрия действует на рецепторный аппарат бронхов, повышает чувстви тельность и концентрацию β адреноре цепторов. ЛС блокирует рефлекторную бронхоконстрикцию ингибированием ак тивности С волокон чувствительных окончаний блуждающего нерва в брон хах, что приводит к высвобождению суб станции Р и других нейрокининов. По следние являются медиаторами нейро генного воспаления и вызывают бронхо констрикцию. Профилактическое ис пользование кромогликата натрия угне тает рефлекторный бронхоспазм, вы званный стимуляций чувствительный нервных С волокон.

Недокромил натрия сходен по химиче ской структуре и по механизму действия с кромогликатом натрия, однако, как по казали экспериментальные и клиничес кие исследования, недокромил натрия в 4—10 раз эффективнее кромогликата натрия в отношении предупреждения развития бронхиальной обструкции и аллергических реакций. Недокромил на

трия способен подавлять активацию и высобождение медиаторов аллергии из большего числа иммунокомпетентных клеток (эозинофилов, тучных клеток, ба зофилов, макрофагов, тромбоцитов), что связано с влиянием ЛС на хлорные кана лы клеточных мембран. Он тормозит IgE зависимую секрецию гистамина и простагландина D2 из тучных клеток легкого человека, предотвращает мигра цию эозинофилов из сосудистого русла и ингибирует их активность. ЛС восста навливает функциональную активность реснитчатых клеток, блокирует высво бождение эозинофильного катионного белка эозинофилами.

Фармакокинетика

Кетотифен практически полностью вса сывается при приеме внутрь. Биодоступ ность составляет 50%. Время достиже ния максимальной концентрации состав ляет 2—4 ч. С белками плазмы связыва ется на 75%. Выводится из организма в основном с мочой. Причем выведение ЛС протекает в 2 фазы: короткая фаза име ет период полувыведения 3—5 ч, более длинная фаза — 21 ч. В течение 48 ч с мо чой выводится основная часть принятой разовой дозы: 1% — в неизмененной форме и 60—70% в виде неактивного ме таболита. Метаболизм кетотифена у де тей аналогичен взрослым, однако кли ренс более высокий, поэтому детям стар ше трех лет назначается суточная доза взрослых пациентов.

Молекула кромогликата натрия высо кополярна, обладает липофобными и кислотными свойствами. Плохо всасыва ется в ЖКТ. Медленная абсорбция ЛС обеспечивает его относительно длитель ное присутствие на слизистой оболочке бронхов. После ингаляции дозированного аэрозоля примерно 10% ЛС абсорбирует

ся из дыхательных путей в системный кровоток. Остальная часть выводится с выдыхаемым воздухом или оседает на стенках ротоглотки, затем проглатыва ется и выводится из организма через пи щеварительный тракт, из которого в сис темный кровоток всасывается вновь 1% ЛС. Около 65% ЛС связывается с белка ми плазмы и не метаболизируется. При непосредственном введении кромогли ката натрия (1 мг) в бронх 2 го порядка начальный период полуэлиминации со ставляет 2 мин, конечный — около 65 мин и время достижения максималь ной концентрации (около 9 нг/мл) в кро ви — 15 мин. Кромогликат натрия не проникает в клетки, не метаболизирует ся и экскретируется в неизменном виде с мочой и желчью. После ингаляции около 10% недокромила натрия попадает в мелкие бронхи и легочную ткань, где действует на клетки мишени аллергии. 5% введенной дозы попадает в систем ный кровоток, 2—3% абсорбируется из ЖКТ. Связь с белками плазмы — до 89%. Не метаболизируется, выводится из ор ганизма в неизменном виде с мочой (око ло 70%) и калом (около 30%).

Место в терапии

Показания:

2БА, включая астму физического уси лия (в качестве средств базисной тера пии);

2поллиноз, аллергический ринит.

Кромогликат натрия в 70—80 е годы широко использовался в лечении аллер гического ринита в виде порошка, аэро золей, эндоназального электрофореза. Однако топические глюкокортикоиды и антигистаминные ЛС II—III поколений значительно превосходят кромоны и в эффективности, и в удобстве примене

ния для пациентов. Кромогликат натрия необходимо вводить 4—6 раз в течение дня, и это существенно снижает привер женность пациентов к лечению. Недо кромил натрия лишь не намного эффек тивнее и чуть быстрее начинает действо вать. С другой стороны, кромогликат и недокромил натрия безопасны и практи чески полностью лишены побочных эф фектов. Кромоны не всасываются с по верхности слизистой оболочки носа, ока зывая исключительно местный эффект. Та часть ЛС, которая попадает в желу док, также практически не всасывается (биодоступность не более 1%) и полно стью выводится через пищеварительный тракт. Кромоны оказывают действие лишь на определенные симптомы АР (чихание, жжение, ринорея), но значи тельно менее эффективны в отношении заложенности носа.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания:

2гиперчувствительность;

2беременность;

2кормление грудью.

Стабилизаторы мембран тучных кле ток следует применять длительно, в на чале лечения не следует сразу отменять противоастматические и профилактиче ские ЛС, применяемые больным ранее. Пациент должен быть проинструктиро ван относительно регулярного приема стабилизаторов мембран тучных клеток в отличие от приема ЛС, эпизодически используемых для купирования явлений бронхиальной обструкции. Отменять стабилизаторы мембран тучных клеток нужно постепенно в течение 2—4 недель, причем в этот период возможен рецидив заболевания.