- •Раздел I 10
- •Раздел II 49
- •Раздел III 57
- •Раздел IV 116
- •Раздел V 250
- •Раздел VI 358
- •Введение
- •РазделI общая фармакология
- •Лекция 1 фармакокинетика. Всасывание и пути введения лекарственных средств
- •Всасывание лекарственных средств
- •Биодоступность лекарственных средств
- •Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей:
- •2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути
- •3. Ректальный путь
- •Парентеральные пути введения
- •1. Введение под кожу
- •2. Введение в мышцы
- •3. Введение в вену
- •4. Введение в артерии
- •5. Внутрисердечный путь
- •6. Внутрикостный путь
- •7. Субарахноидальный и эпидуральный пути
- •8. Ингаляционный путь
- •9. Накожный путь
- •Лекция 2 распределение лекарственныхсредств в организме
- •Депонирование лекарственных средств
- •Реакции метаболической трансформации Окисление
- •Восстановление
- •Конъюгация
- •Индивидуальные особенности биотрансформации
- •Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях
- •Экскреция лекарственных средств
- •Взаимодействие лекарственных средств с циторецепторами
- •Виды действия лекарственных средств Местное и резорбтивное действие
- •Прямое и косвенное действие
- •Обратимое и необратимое действие
- •Главное и побочное действие
- •Избирательное (элективное) действие
- •Лекция 6
- •Фармакодинамика (Продолжение)
- •Эффекты при повторном приеме лекарственных средств
- •Кумуляция
- •Привыкание (толерантность)
- •Фармакокинетические механизмы привыкания
- •Фармакодинамические механизмы привыкания
- •Пристрастие
- •Синдром отдачи
- •Синдром отмены
- •Сенсибилизация
- •Эффекты при совместном приеме лекарственных средств
- •Синергизм
- •Антагонизм
- •Синерго-антагонизм
- •Зависимость действия лекарственных средств от дозы
- •Терапевтические дозы:
- •Токсические дозы:
- •Летальные дозы:
- •Виды фармакотерапии
- •РазделIi
- •Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию
- •Лекция 7
- •Местные анестетики
- •Механизм действия
- •Препараты местных анестетиков
- •Применение местных анестетиков Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия
- •Проводниковая анестезия
- •Спинномозговая анестезия
- •Инфильтрационная анестезия
- •Резорбтивное действие местных анестетиков Влияние на нервную систему
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы
- •Отравление кокаином
- •Рефлекторное действие
- •Показания к применению
- •Раздражающие средства растительного происхождения
- •Синтетические раздражающие средства
- •Строение и функции синапсов
- •Адренергические синапсы
- •Адренорецепторы
- •Лекция 10 адреномиметики
- •Связь химической структуры адреномиметиков - производных фенилалкиламина с фармакологическим действием
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердце
- •Влияние на артериальное давление
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Влияние на метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Избирательные -адреномиметики прямого действия
- •Избирательные β2-адреномиметики
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему, органы с гладкой мускулатурой и метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Лекция 11
- •Фентоламин блокирует рецепторы серотонина и калиевые каналы мембран, уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, тормозит секрецию инсулина.
- •Лекция 12
- •Фармакологические эффекты и применение Антиангинальное действие
- •Гипотензивное действие
- •Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов
- •Препараты группы β-адреноблокаторов
- •Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
- •Холинорецепторы
- •Лекция 15 антихолинэстеразные средства
- •Третичные амины
- •Четвертичные амины
- •Необратимые блокаторы холинэстеразы
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие
- •Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов холинэстеразы Заболевания нервной системы
- •Миастения
- •Атония гладких мышц
- •Декураризация
- •Острое отравление фос
- •Неотложная помощь при интоксикации фос:
- •Лекция 16
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Синтетические м-холиноблокаторы
- •Применение м-холиноблокаторов Потенцированный наркоз
- •Вестибулярные расстройства
- •Аритмии
- •Хроническая обструктивная болезнь легких
- •Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Спазм гладкой мускулатуры
- •Острое отравление атропином
- •Лекция 17 ганглиоблокаторы
- •Эффекты блокады симпатических ганглиев Ортостатическая гипотензия
- •Эффекты блокады парасимпатических ганглиев Тахикардия
- •Расслабление гладких мышц бронхов, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей
- •Снижение секреторной функции потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез и секреции желудочного сока
- •Лекция 18
- •Деполяризующие миорелаксанты (лептокураре)
- •Применение миорелаксантов
- •Осложнения при применении миорелаксантов
- •Частота злокачественной гипертермии у детей — 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых — 1 на 100000.
- •Неодинаковая реакция структур цнс на действие общих анестетиков приводит к последовательному развитию стадий наркоза. Классические четыре стадии наркоза вызывает эфир:
- •Газовый наркоз
- •Лекция 20 неингаляционные наркозные средства
- •Лекция 21 спирт этиловый
- •Местное действие спирта этилового
- •Рефлекторное действие спирта этилового
- •Резорбтивное действие спирта этилового
- •Токсикокинетика спирта этилового
- •Влияние спирта этилового на цнс
- •Влияние спирта этилового на сердечно-сосудистую систему
- •Характеристика снотворных средств Производные бензодиазепина
- •Производные циклопирролона и имидазопиридина
- •Производные алифатического ряда
- •Производные этаноламина
- •Отравление снотворными средствами Острое отравление
- •Хроническое отравление
- •Лекция 23 противоэпилептические средства
- •Принципы лечения эпилепсии
- •Характеристика противоэпилептических средств Лекарственные средства, эффективные при тонико-клонических и парциальных припадках
- •Лекарственные средства, эффективные при абсансах
- •Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром
- •Новые противоэпилептические средства
- •Лекция 24 фармакотерапия дегенеративных заболеваний цнс
- •Противопаркинсонические средства
- •Дофаминомиметики
- •Антагонисты nmda-рецепторов глутаминовой кислоты
- •Центральные м-холиноблокаторы
- •Лекарственные средства для лечения болезни альцгеймера
- •Нейропротекторы
- •Вазодилататоры
- •Противовоспалительные средства
- •Антиамилоидные стратегии терапии
- •Лекарственные средства для лечения хореи гентингтона
- •Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза
- •Лекция 25 лекарственные средства для лечения мигрени
- •Лечение мигрени
- •Алкалоиды спорыньи
- •Селективные агонисты рецепторов серотонина
- •Лекция 26 седативные средства
- •Бромиды
- •Растительные седативные средства
- •Лекция 27 наркотические (опиоидные) анальгетики
- •Опиоидные рецепторы
- •Влияние на цнс Кора больших полушарий
- •Гипоталамус и железы внутренней секреции
- •Средний мозг
- •Продолговатый мозг Дыхательный центр
- •Центр блуждающего нерва
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Фармакокинетика
- •Острое отравление морфином
- •Хроническое отравление наркотическими анальгетиками
- •Лекция 28 ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства)
- •Ингибирование молекул клеточной адгезии
- •Иммунотропное действие
- •В последнее время полагают, что ненаркотические анальгетики оказывают не только периферическое, но и центральное обезболивающее действие:
- •Жаропонижающее действие
- •Особенности действия и фармакокинетики препаратов
- •Лекция 29 психотропные средства. Нейролептики
- •1. Нейролептики (греч. Neuron - нерв,lepticos — способный воспринимать), илиАнтипсихотические средства
- •2. Транквилизаторы (лат. Tranquillium - спокойствие, покой), или анксиолитики(лат. Anxius - тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. Lysis - растворение)
- •3. Антидепрессанты (греч. Anti- против, лат. Depressio— подавление)
- •5. Ноотропные средства (греч. Noos - душа, мысль, tropos - направление)
- •6. Нормотимические средства (соли лития)
- •Химическое строение
- •1. Производные фенотиазина
- •2. Производные тиоксантена
- •3. Производные бутирофенона
- •4. Производные замещенного бензамида
- •Психоседативное действие
- •Влияние на вегетативные функции Гипотермическое действие
- •Противорвотное действие
- •Ортостатическая гипотензия
- •Влияние на сердечную деятельность
- •Изменение секреции гормонов
- •Блокада м-холинорецепторов
- •Влияние на моторику
- •1. Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом
- •2. Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом
- •3. Производные тиоксантена
- •4. Производное бутирофенона
- •Антипсихотические нейролептики — дофаминоблокаторы
- •1. Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
- •2. Производное бутирофенона
- •3. Производные замещенного бензамида сулыпирид
- •Атипичные нейролептики
- •Лекция 30
- •Психоседативное влияние
- •Активирующее влияние
- •Нейровегетотропное действие
- •Особенности действия, применение, фармакокинетика и побочные эффекты
- •Лекция 31 антидепрессанты
- •Ингибиторы нейронального захвата моноаминов
- •Неизбирательные блокаторы нейронального захвата
- •Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина
- •Ингибиторы мао
- •Имао с необратимым действием
- •Атипичные антидепрессанты
- •Лекция 32 нормотимические средства (соли лития)
- •Лекция 33
- •Влияние на нейрофизиологические процессы Повышение бодрствования мозга
- •Повышение змоционально-мотивационного реагирования
- •Оживление движений
- •Влияние на психофизиологические процессы
- •Препараты психомоторных стимуляторов
- •Производные фенилалкиламина
- •Производные ксантина
- •Психостимуляторы-адаптогены
- •Эффекты, механизм действия и применение
- •Лекция 34 ноотропные средства. Актопротекторы ноотропные средства
- •Механизм действия
- •Ноотропные средства, имеющие структуру гамк, оказывают противогипоксический эффект, модифицируя биохимические реакции гамк-шунта.
- •Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов
- •Применение и особенности действия препаратов
- •Актопротекторы
- •Камфора
- •Виды действия камфоры Местное действие
- •Рефлекторное действие
- •Резорбтивное действие
- •Этимизол
- •Стрихнин
- •Фармакодинамика сердечных гликозидов в терапевтических дозах Влияние на сердце
- •Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
- •Влияние на электролитный обмен миокарда
- •Отрицательное дромотропное действие
- •Влияние на гемодинамику
- •Мочегонное действие
- •Фармакокинетика
- •Неполярные липофильные сердечные гликозиды
- •Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности
- •Полярные водорастворимые сердечные гликозиды
- •Лекция 37
- •Принципы назначения
- •Кардиальные симптомы
- •Внекардиальные симптомы
- •Диспепсические нарушения:
- •Лечение отравления
- •Нестероидные кардиотонические средства
- •Патогенез аритмий
- •Нарушение импульсообразования
- •Круговая волна возбуждения
- •Классификация противоаритмических средств
- •Iкласс - блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
- •IAкласс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие эрп
- •IBкласс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие эрп
- •Iс класс — блокаторы натриевых каналов, имеющие различное влияние на эрп
- •Лекция 39 противоаритмические средства (препараты II — V классов)
- •Iiкласс -β-адреноблокаторы
- •Средства с мембраностабилизирующим действием:
- •Средства с внутренней адреномиметической активностью:
- •Кардиоселективные средства:
- •Iiiкласс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие эрп
- •Vкласс - брадикардические средства
- •В нисходящем колене петли нефронареабсорбируется вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.
- •В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцах участвуют гормоны:
- •Типы транспорта веществ в почках
- •1. Пассивная диффузия
- •2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов
- •Классификация По характеру мочегонного эффекта:
- •По локализации мочегонного действия в нефроне:
- •По силе мочегонного действия
- •Диуретики, повышающие фильтрацию в клубочках Диметилксантины
- •Диуретики. Тормозящие реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах Ингибиторы карбоангидразы
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона Осмотические диуретики
- •Лекция 41 мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики) диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах
- •Гидрохлортиазид, стимулируя секрецию ренина → образование ангиотензина II→ секрецию альдостерона, не вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
- •Антагонисты альдостерона
- •Блокаторы натриевых каналов
- •Лекция 42 вазопрессин
- •Физиология вазопрессина
- •Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина
- •Лекция 43 противоподагрические средства
- •Лекция 44 антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)
- •Нитраты
- •Молсидомин
- •Блокаторы кальциевых каналов
- •Средства метаболической терапии
- •Классификация
- •Агонисты имидазолиновых i1-рецепторов
- •Центральные 2-адреномиметики
- •Лекция 46 антигипертензивные средства (продолжение) вазодилататоры
- •Блокаторы кальциевых каналов
- •Активаторы калиевых каналов
- •Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности плазменной рас:
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности тканевой рас:
- •Блокаторы рецепторов ангиотензина II
- •Ингибиторы вазопептидазы
- •Характеристика липопротеинов
- •Статины
- •Секвестранты желчных кислот
- •Кислота никотиновая
- •Фибраты
- •РазделVi
- •Лекарственные средства, влияющие на систему крови
- •Лекция 49
- •Антиагреганты
- •Блокаторы рецепторов на тромбоцитах
- •Лекция 50 антикоагулянты
- •Антикоагулянты прямого действия (ингибиторы тромбина)
- •Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:
- •Антикоагулянты непрямого действия
- •Лекция 51 лекарственные средства, влияющие на фибринолиз стимуляторы фибринолиза (тромболитические средства)
- •Фибриннеспецифические тромболитические средства
- •Активаторы плазминогена
- •Фибринспецифические тромболитические средства — активаторы плазминогена
- •Ланотеплаза — делеционный мутант ретеплазы с дополнительной заменой аминокислот.
- •Ингибиторы фибринолиза
- •Лекция 52 стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витаминb12, кислота фолиевая) витамин b12
- •Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности [Хьюз э. Бернард Шоу (серия биографий «Жизнь замечательных людей») — м., 1968].
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение, побочные эффекты
- •Профилактическое применение витамина в12 оправдано у строгих вегетарианцев, при удалении желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы один раз в месяц.
- •Кислота фолиевая
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение
- •В медицинской практике используют синтетический препарат кислоты фолиевой для приема внутрь. Она входит также в состав многих поливитаминных средств.
- •Терапия препаратами железа
- •Препараты железа для приема внутрь
- •Токсическое действие препаратов железа
- •Отравление препаратами железа
- •Известны следующие гемопоэтические факторы: эритропоэтин (еро)
- •Фактор стволовых клеток (skf)
- •Интерлейкины-1-12
- •Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (gm-csf)
- •Факторы роста миелоидных клеток
- •Лекция 54 фармакологическая несовместимость
- •Фармакокинетическая несовместимость
- •Несовместимость при всасывании
- •1. Изменение рН среды, из которой происходит всасывание:
- •2. Изменение интенсивности перистальтики кишечника:
- •3. Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств:
- •4. Изменение функции гликопротеина р26:
- •2. Изменение проницаемости клеточных мембран:
- •3. Расширение области распространения лекарственных средств в органе.
- •Несовместимость при биотрансформации
- •Несовместимость при экскреции
- •Фармакодинамическая несовместимость
- •Несовместимость вследствие синергизма
- •1. Превращение терапевтических эффектов в токсические, превышение предела работоспособности клеток и органов:
- •2. Извращение фармакологических эффектов:
- •3. Усиление побочных эффектов лекарственных средств:
- •Несовместимость вследствие физиологического антагонизма лекарственных средств:
Активаторы калиевых каналов
Активаторы калиевых каналов оказывают антиангинальное и гипотензивное действие. В качестве антигипертензивных средств применяют:
МИНОКСИДИЛ (ЛОНИТЕН, ЛОНОЛАКС, ПРЕКСИДИЛ)
ДИАЗОКСИД (ГИПЕРСТАТ, ЭУДЕМИН)
Открытие в 1965 г. гипотензивного действия миноксидила явилось значительным вкладом в терапию артериальной гипертензии, так как препарат эффективен при тяжелых формах заболевания, устойчивых к лечению другими лекарственными средствами. Производное бензотиадиазина (тиазид) диазоксид применяют для купирования гипертонического криза, когда невозможна длительная инфузия натрия нитропруссида, отсутствуют условия для мониторного контроля АД. Оба препарата в настоящее время относят к резервным средствам лечения артериальной гипертензии и используют редко.
Миноксидил преобразуется в миноксидил N — О — сульфат. Активный метаболит миноксидила и диазоксид, активируя АТФ-зависимые калиевые каналы гладких мышц, повышают выход ионов калия. Это вызывает гиперполяризацию мембран и закрытие потенциалозависимых кальциевых каналов. Препараты расширяют артерии, мало изменяют тонус емкостных вен и венозный возврат крови в сердце. Расширение артерий сопровождается недостаточным раздражением барорецепторов с ростом симпатического тонуса, поэтому при терапии увеличивается секреция ренина и катехоламинов, возникают вторичный гиперальдостеронизм, тахикардия, возрастает сократимость миокарда (сердечный выброс повышается в три-четыре раза). Активаторы калиевых каналов расширяют почечную артерию, но при сильном падении АД могут ухудшать почечный кровоток.
Миноксидил хорошо всасывается при приеме внутрь (90 — 95%). Пик концентрации в крови наступает через 1 ч, хотя гипотензивный эффект развивается позже, спустя 2 — 4 ч — после преобразования в активный метаболит. 20% дозы выводится почками в неизмененном виде, остальное количество экскретируется в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации — 3 — 4 ч, продолжительность гипотензивного влияния — 24 ч вследствие накопления метаболита в сосудистой стенке.
Диазоксид вводят в вену. 90% его молекул связывается с белками, поэтому необходима быстрая внутривенная инфузия. 20 — 50 % дозы выводится почками в неизмененном виде, остальная часть подвергается метаболизму в печени. Период полуэлиминации — 20 — 60 ч. После вливания в вену диазоксид снижает АД через 30 с в течение 4 — 20 ч.
Миноксидил назначают внутрь больным тяжелой артериальной гипертензией, в том числе при злокачественном течении, рефрактерное™ к другим препаратам, поражении почек. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3 — 7 дней курсовой терапии. Диазоксид вводят в вену для купирования гипертонического криза, включая гипертоническую энцефалопатию и эклампсию беременных. После инъекции диазоксида больные должны 15 — 30 мин лежать.
Раствор миноксидила для местного применения (РЕГЕЙН) втирают в кожу головы при облысении мужского типа у мужчин и женщин. Регейн стимулирует рост волос и предотвращает их выпадение, улучшая трофику волосяных луковиц. Рост волос начинается через 4 мес. после ежедневного применения. После прекращения втираний облысение возвращается. Регейн может вызывать выраженную артериальную гипотензию, дерматит, крапивницу, отек лица.
Активаторы калиевых каналов вызывают многочисленные побочные эффекты:
тахикардию с увеличением потребности сердца в кислороде и ухудшением течения ишемии миокарда (опасность нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда);
сердечную недостаточность;
обратимый гипертрихоз (обильный рост волос на лице, шее, руках и ногах).
Миноксидил вызывает также легочную гипертензию, выпотной перикардит с переходом в тампонаду сердца, кожную сыпь, тромбоцитопению, появление противоядерных антител. После окончания курса терапии миноксидилом возможен синдром отдачи с ростом АД.
Длительное лечение диазоксидом и в меньшей степени прием миноксидила осложняются гипергликемией. Активация калиевых каналов в β-клетках островков поджелудочной железы вызывает гиперполяризацию, что нарушает вход ионов кальция. Устраняется активирующее влияние Са2+на освобождение инсулина. При введении диазоксида появляется опасность гиперосмотической некетоновой комы.
Диазоксид вызывает диспепсические расстройства, гиперсаливацию, приливы крови, одышку, боль в венах, нарушает вкус и обоняние.
Активаторы калиевых каналов противопоказаны при гиперчувствительности, феохромоцитоме, расслаивающей аневризме аорты, выпотном перикардите, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии. Диазоксид, кроме того, не применяют при облитерирующих заболеваниях сосудов, нарушении мозгового кровообращения, компенсаторной артериальной гипертензии у пациентов с коарктацией аорты или артериовенозным шунтом, функциональной гипергликемии.
АРТЕРИОЛЯРНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Представителем группы артериолярных вазодилататоров является производное фталазина с гидразиновой группой (гидразинофталазин) — АПРЕССИН (ГИДРАЛАЗИН, АПРЕСОЛИН).
Апрессин был одним из первых антигипертензивных средств, зарегистрированных в США. Сосудорасширяющее действие апрессина направлено на артериолы. Он стимулирует освобождение эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО), нарушает вход ионов кальция в гладкомышечные клетки, тормозит освобождение Са2+из внутриклеточных депо, препятствует фосфорилированию легких цепей миозина.
Апрессин снижает АД без ортостатических явлений; расширяет коронарные сосуды, артерии головного мозга и почек, не изменяет кровоток в коже и скелетных мышцах, тормозит агрегацию тромбоцитов, снижая синтез тромбоксана А2. Препарат рефлекторно повышает симпатический тонус, что сопровождается тахикардией, ростом потребности сердца в кислороде, легочной гипертензией, секрецией ренина и катехоламинов. Под влиянием терапии апрессином не происходит регресс гипертрофии левого желудочка.
Апрессин принимают внутрь, вводят в мышцы и вену. Он хорошо всасывается из кишечника (90%), но обладает низкой биодоступностью, так как ацетилируется при первом прохождении через слизистую оболочку кишечника и печень. У быстрых ацетиляторов биодоступность апрессина составляет 16%, у медленных — 35%. В США количество быстрых и медленных ацетиляторов одинаково. В крови апрессин, соединяясь с циркулирующими -кетокислотами, образует малоактивные гидразоны. Период полуэлиминации апрессина — 1 ч, гидразонов — несколько больше. При почечной недостаточности возможна кумуляция. Продолжительность гипотензивного действия апрессина — 2 — 6 ч.
Апрессин назначают внутрь для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, а также при сердечной недостаточности (снижает постнагрузку). Применение апрессина допустимо только в комбинации с мочегонными средствами и β-адреноблокаторами или симпатолитиками. Выпускают ряд комбинированных препаратов, содержащих 10 мг дигидралазина (аналог апрессина) —АДЕЛЬФАН (дигидралазин + резерпин),АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС (дигидралазин + резерпин + гидрохлортиазид),АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС К иТРИРЕЗИД К (дигидралазин + резерпин + гидрохлортиазид + калия хлорид). Все они относятся к средствам второго ряда. Апрессин вводят в вену в виде болюса или в мышцы для купирования гипертонического криза, особенно он эффективен при эклампсии, хотя может усилиться ишемия миокарда. Побочные эффекты апрессина следующие:
гемодинамические реакции, обусловленные расширением артерий и рефлекторным повышением симпатического тонуса (артериальная гипотензия, головная боль, головокружение, покраснение лица, тошнота, отеки, тахикардия, стенокардия с синдромом «коронарного обкрадывания», при повышенной чувствительности — инфаркт миокарда);
иммунологические реакции по типу системной красной волчанки (противоядерные антитела в крови, лихорадка, гемолитическая анемия, васкулит, артрит, боль в суставах, плеврит, перикардит с тампонадой сердца, быстро прогрессирующий гломерулонефрит).
Апрессин вызывает синдром системной красной волчанки через б мес. систематического применения в дозах, превышающих 300 мг/сут. Группой риска являются больные с фенотипом медленных ацетиляторов. Спустя три года терапии системная красная волчанка возникала при приеме апрессина в дозе 200 мг в день у 10,4 % пациентов, в дозе 100 мг — у 5,4%. Назначение препарата в дозе 50 мг в день не сопровождалось иммунологическими осложнениями. После отмены апрессина симптомы системной красной волчанки самостоятельно проходят, хотя иногда требуется применение глюкокортикоидов.
Апрессин в дозах, превышающих 200 мг, может вызывать полиневрит, парестезию, тромбоцитопению и судороги. Эти нарушения обусловлены превращением витамина В6в неактивный гидразон. К терапии апрессином рационально добавлять витаминВ6.
К апрессину быстро формируется привыкание. Его механизмы — увеличение сердечного выброса, гиперсекреция ренина и альдостерона с задержкой ионов натрия и воды в организме. После отмены апрессина через 2 — 5 дней возвращается исходное высокое АД.
Апрессин противопоказан при расслаивающей аневризме аорты, ишемической болезни сердца, ревмокардите, пороках митрального клапана, нарушениях мозгового кровообращения, прогрессирующей почечной недостаточности, гиперчувствительности, беременности. Его не применяют для монотерапии.
Артериолярные и венозные вазодилататоры
Артерии и вены в значительной степени расширяет НАТРИЯ НИТРОПРУССИД (НАНИПРУС, НИПРИД, НИПРУС, НИТРОПРЕСС). Это вещество было синтезировано в 1850 г. Его гипотензивное действие известно с 1929 г. Препарат применяется в медицинской практике с 1950 г. Раствор натрия нитропруссида имеет темно-красный цвет, разрушается на свету с образованием токсического аква-пентацианоферрата. Раствор готовят перед употреблением, емкость завертывают в темную бумагу.
Натрия нитропруссид метаболизируется в эритроцитах с освобождением окиси азота (NO). Он подобно нитроглицерину относится к классу нитровазодилататоров. В образованииNOучаствует нитроксидгенерирующая система, отличающаяся от системы метаболизма нитроглицерина. При толерантности к нитроглицерину действие натрия нитропруссида сохраняется.
Натрия нитропруссид, активируя цитозольную гуанилатциклазу, повышает синтез цГМФ в гладких мышцах артерий и вен. Вызывает ортостатическую гипотензию, снижает артериальное сопротивление, увеличивает венозное депонирование крови. Под влиянием натрия нитропруссида в большей степени уменьшается преднагрузка на сердце, чем постнагрузка. Он снижает сердечный выброс при нормальной сократительной функции левого желудочка, но повышает выброс крови при сердечной недостаточности; мало изменяет кровоток в почках и не ухудшает клубочковую фильтрацию; увеличивает активность ренина, тормозит агрегацию тромбоцитов.
Натрия нитропруссид в отличие от других вазодилататоров только умеренно увеличивает частоту сердечных сокращений и потребность сердца в кислороде.
После вливания в вену сосудорасширяющее действие натрия нитропруссида развивается через 30 с, достигает пика спустя 2 мин и прекращается через 3 — 5 мин после окончания инфузии.
При восстановлении натрия нитропруссида не только образуется N0, но и появляются цианиды. Цианиды преобразуются роданазой печени в нетоксические тиоцианаты. Период полуэлиминации тиоцианатов составляет 3 — 4 дня, при почечной недостаточности он удлиняется.
Натрия нитропруссид вводят в вену медленно (с помощью специального дозатора под мониторным контролем АД) для управляемой гипотензии в анестезиологии, купирования гипертонического криза, неотложной терапии острого инфаркта миокарда с симптомами сердечной недостаточности. Вливание натрия нитропруссида при расслаивающей аневризме аорты допустимо только в комбинации с β-адреноблокаторами, чтобы избежать усиления сердечных сокращений и повышения давления крови в аорте. Натрия нитропруссид показан при тяжелом отравлении алкалоидами спорыньи (эрготизм).
Побочные эффекты натрия нитропруссида — кратковременные гемодинамические нарушения (головная боль, головокружение, ортостатическая гипотензия) и интоксикация цианидами и тиоцианатами. Интоксикация цианидами возможна при вливании натрия нитропруссида со скоростью больше 5 мкг/кг•мин. Возникает кома, обусловленная метаболическим ацидозом и гистотоксической (тканевой) гипоксией. Для профилактики отравления используют натрия тиосульфат и оксикобаламин. Последний не только связывает цианиды, но и ликвидирует вызываемый натрия нитропруссидом гиповитаминоз В12.
Риск интоксикации тиоцианатами возрастает при введении натрия нитропруссида в течение 24 — 48 ч, особенно на фоне почечной недостаточности. При концентрации тиоцианатов в крови выше 0,1 мг/мл появляются анорексия, тошнота, рвота, слабость, дезориентация, острый психоз, симптомы гипотиреоза (нарушается поглощение йода щитовидной железой).
После прекращения инфузии натрия нитропруссида возникает опасность синдрома отдачи с ростом АД (повышается секреция ренина).
Натрия нитропруссид противопоказан при гиповолемии, оптической атрофии Лейбера, беременности (возможно токсическое действие тиоцианатов на плод). Препарат назначают больным инфарктом миокарда только при нормальном АД, так как артериальная гипотензия может ухудшать коронарный кровоток и вызывать синдром «коронарного обкрадывания». При повышенном внутричерепном давлении натрия нитропруссид вызывает его дальнейший подъем, при нарушенной функции легких усугубляет гипоксемию, суживая сосуды малого круга в ответ на недостаточное поступление кислорода. Большая осторожность требуется при назначении натрия нитропруссида больным почечной недостаточностью. Скорость инфузии и доза натрия нитропруссида не должны превышать способность организма удалять цианиды и тиоцианаты.
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА
Название «эндотелии» носят четыре различных вещества эндотелиального происхождения. Они имеют строение бициклических полипептидов, состоят из 21 аминокислоты с двумя дисульфидными связями, отличаются вариациями аминокислотной последовательности. По химической структуре эндотелины близки сарафотоксину — яду египетской змеи Atractaspis engaddesis. Эндотелин-1 в основном присутствует в сердечно-сосудистой системе, эндотелин-2 — в почках, эндотелин-3 — в ЦНС, эндотелин-4 — в кишечнике.
Эндотелин-1 образуется в результате протеолиза «большого эндотелина», состоящего из 38 аминокислот. Эту реакцию катализирует эндотелинпревращающий фермент из группы мембраносвязанных металлопротеиназ.
Эффекты эндотелинов реализуются в результате воздействия на специфические рецепторы АиВ(ЕТАЕТВ), ассоциированные сG-белками. РецепторыЕТА, активируя фосфолипазу С, повышают образование вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Их максимальная экспрессия регистрируется в артериях (гладкие мышцы, атеросклеротические бляшки), сердце и почках, аффинитет к эндотелинам-1 и 2 в 100 раз больше, чем к эндотелину-3, активация вызывает сужение сосудов и усиление пролиферации гладких мышц.
Рецепторы ЕТВ локализованы на эндотелии, макрофагах и гладких мышцах, обладают равным аффинитетом ко всем типам эндотелина, повышают освобождение окиси азота и простациклина из эндотелия, подавляют апоптоз. Окись азота активирует гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. В итоге рецепторыЕТВ расширяют сосуды.
Многообразные эффекты эндотелинов обусловлены спецификой рецепторной организации сосудистых регионов и образованием в сосудах различных вторичных мессенджеров, обладающих противоположными функциями. В физиологических условиях эндотелин-1, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ, расширяет сосуды; в условиях патологии, когда его уровень в крови значительно возрастает, преимущественно активирует рецепторыЕТА, что сопровождается сужением сосудов, включая коронарные артерии. Эндотелины усиливают сердечные сокращения, способствуют гипертрофии миокарда, повышают в сосудах продукцию цитокинов, факторов роста, фибронектина и внеклеточного матрикса, стимулируют адгезию нейтрофилов и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, они вызывают спазм бронхов, гипертрофию предстательной железы, регулируют эмбриональное развитие и процессы канцерогенеза. Липопротеины низкой плотности повышают секрецию эндотелина-1, напротив, липопротеины высокой плотности ее тормозят.
Эндотелины участвуют в патогенезе стенокардии, острого инфаркта миокарда, аритмий, легочной и системной артериальной гипертензии, атеросклероза сосудов, рестеноза после операции ангиопластики, гломерулонефрита, субарахноидальной геморрагии, сахарного диабета. Эндотелины рассматривают как маркеры и предикторы тяжести и исхода этих патологических состояний.
В настоящее время на различных стадиях доклинических и клинических испытаний находятся несколько селективных (атрасентан, дарусентан) и неселективных (босентан, тезосентан, энрасентан) антагонистов рецепторов эндотелина. В эксперименте и клинике эти препараты снижают АД и протеинурию, вызывают регресс гипертрофии и ремоделирования левого желудочка. При тяжелой застойной сердечной недостаточности увеличивают сердечный выброс, нормализуют системное и легочное сосудистое сопротивление, хотя не уменьшают летальность. Следует учитывать, что на ранних стадиях сердечной недостаточности эндотелин-1 при участии рецепторов ЕТА поддерживает сократительную функцию миокарда. Для клинической практики рекомендован только неселективный антагонист БОСЕНТАНкак средство терапии легочной гипертензии.
Босентан и другие антагонисты рецепторов эндотелина могут вызывать тахикардию, головную боль, гиперемию и отек лица, тошноту, рвоту, диарею. Опасным побочным эффектом является поражение печени — от бессимптомного роста активности аминотрансфераз до острого гепатита. Антагонисты рецепторов эндотелина противопоказаны при беременности, так как могут вызывать у плода краниофациальную мальформацию.
Лекция 47
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную роль в регуляции АД, сердечной деятельности, водно-электролитного баланса. Ее активность возрастает при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и диабетической нефропатии. При остром инфаркте миокарда активность РАС повышается уже в первые сутки, при осложненном течении инфаркта чрезмерная активация РАС сохраняется длительно после выписки больного из стационара. Высокая активность ренина и повышенное содержание ангиотензина II в крови являются показателями неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Для фармакологической блокады РАС используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II.