Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) подавляют ключевой фермент РАС, связывая ионы цинка в его активном центре. ИАПФ блокируют прессорные механизмы и активируют депрессорые механизмы регуляции АД.

Как известно, первая реакция в каскаде образования ангиотензина II— превращение ангиотензиногена в ангиотензинIпри участии протеолитического фермента ренина (рис. 11).

Ренин был открыт в 1898 г. шведскими учеными. Студент-медик П. Бергман по заданию профессора Р. Тигерштедта изучал эффекты экстракта почек кролика. При введении этого экстракта другому кролику через 15 мин значительно повысилось АД. Спустя 30 лет П. Голдблатт установил, что действующим веществом экстракта почек является ренин.

Ренин представляет собой одноцепочечную аспартиловую протеазу с молекулярной массой 40 кДа и высокой субстратной специфичностью для ангиотензиногена. Он синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек (ренинпродуцирующий сегмент приносящей артериолы и плотное пятно). Освобождение ренина из гранул происходит в ответ на снижение АД в приносящих артериолах, стимуляцию β-адренорецепторов и уменьшение содержания ионов натрия и хлора в клубочковом фильтрате. Секрецию ренина тормозят ангиотензинIIи натрийуретические пептиды. Специфическими ингибиторами ренина являются новые лекарственные средства — занкирен, ремикирен, ципрокирен, эналкирен, обладающие высокой гипотензивной активностью. Колебания АД в течение суток (ночное снижение и повышение в утренние часы) совпадают с динамикой активности ренина в крови.

Ангиотензиноген — гликопротеин (₂-глобулин) с молекулярной массой 60 кДа, состоящий из 14 аминокислотныхостатков.Образуетсяв печени.Под влиянием ренина от ангиотензиногена отщепляется декапептид ангиотензинI.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, дипептидилкарбоксипептидаза; молекулярная масса 140 — 170 кДа) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани.

АПФ катализирует ряд биохимических реакций:

• образование октапептида ангаотензина II из ангиотензина I (отщепляет от последнего карбоксильный дипептид);

• инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, получил название кининаза II);

• инактивацию энкефалинов, β-эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, β-цепи инсулина.

Ангиотензин IIимеет период полуэлиминации 12мин. При участии аминопептидазон последовательно трансформируется в ангиотензинIIIи ангиотензинIV. Эти вещества подобно ангиотензинуIIвызывают спазм сосудов и стимулируют секрецию альдостерона. В головном мозге пролиловая и нейтральная эндопептидазы преобразуют ангиотензиныIиIIв ангиотензин- (1 — 7).

В регуляции функций участвуют плазменная (циркулирующая) и тканевая (локальная) РАС. Только 10% ангиотензина IIобразуется в плазме крови, 90% имеет тканевое происхождение или поступает в ткани в результате захвата из крови. Плазменная РАС способна к моментальной активации и оказывает кратковременное воздействие на организм. Она играет роль «скорой помощи» при кровотечении, падении АД, остром инфаркте миокарда. Тканевая РАС находится в легких, сердце, почках, головном мозге и надпочечниках (из этих органов выделены ангиотензиноген, ренин, АПФ, ангиотензиныIиII). Активность тканевой РАС нарастает постепенно, что приводит к длительным и часто необратимым изменениям функции и структуры органов.

РАС головного мозга регулирует мозговое и периферическое кровообращение, психические функции, питьевой и пищевой инстинкты.

Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы. АТ₁-рецепторы (АТ_1А, АТ_1В) локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, — сердце, артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе. АТ₁-рецепторы, активируя посредством G-белков фосфолипазу С мембран, участвуют в образовании вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол повышает активность протеинкиназы С, инозитолтрифосфат стимулирует освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Кроме того АТ₁-рецепторы активируют фосфолипазу А₂, увеличивают проницаемость кальциевых каналов, ингибируют аденилатциклазу. Эффекты стимуляции АТ₁-рецепторов представлены в табл. 70.

АТ₂-рецепторы расширяют сосуды, улучшают почечный кровоток и фильтрацию, оказывают натрийуретическое действие, тормозят пролиферацию и миграцию эндотелия, гладких мышц и мезангиальных клеток, снижают гипертрофию кардиомиоцитов, образование межклеточного матрикса, ингибируют коллагеназу. У здоровых взрослых людей соотношениеАТ₁/АТ₂-рецепторов составляет 1:2. В клетках плодаАТ₂-рецепторов значительно больше, чем в клетках взрослых людей. Возможно,АТ₂-рецепторы необходимы для роста и дифференцировки клеток в периоде эмбрионального развития.АТ₂-рецепторы участвуют в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Их активность возрастает в поврежденных тканях, например, в зонах ишемии миокарда. При блокадеАТ₁-рецепторов происходит активацияАТ₂-рецепторов, что может быть полезным при лечении артериальной гипертензии.

АТ₃-рецепторы локализованы в нейронах головного мозга, функция их неизвестна.АТ₄-рецепторы, избирательно взаимодействующие с ангиотензиномIV, располагаются в сердце, почках и головном мозге. В почках они регулируют кровоток и функции канальцев, в головном мозге участвуют в познавательной деятельности.

Таблица 70. Эффекты антотензина II, возникающие при возбуждении АТ₁-pe-цепторов

Органы	Эффекты ангиотензина II
Сердце
Миокард	Повышение сократимости Гипертрофия, фиброз
Коронарные артерии	Сужение
Периферические сосуды	Сужение с ростом АД Повышение чувствительности барорецепторов Гиперплазия и гипертрофия гладких мышц
Надпочечники
Корковый слой	Секреция альдостерона с повышением реабсорбции Na+и секреции К+в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек Секреция гидрокортизона
Мозговой слой	Секреция катехоламинов
Почки
Почечная артерия	Сужение с ухудшением почечного кровотока и фильтрации
Клубочки	Сужение приносящей и в большей степени выносящей артериол, клубочковая гипертензия, повышение проницаемости базальной мембраны для белков, пролиферация мезангиальных клеток и образование в них свободных радикалов кислорода, цитокинов и факторов роста для компонентов мезангиального матрикса (фибронектин, коллаген IVтипа)
Дистальные канальцы	Реабсорбция Na+
Юкстагломерулярный аппарат	Торможение секреции ренина
Гипофиз	Секреция вазопрессина (антидиуретический гормон) с повышением реабсорбции воды в собирательных трубочках и сужением сосудов
Гипоталамус	Возбуждение центра жажды с повышением потребления жидкости
Продолговатый мозг	Возбуждение сосудодвигательного центра
Периферические симпатические окончания	Секреция норадреналина

Нежелательные эффекты плазменной РАС следующие:

• сужение артерий и вен (повышение АД, преднагрузки и постнагрузки на сердце);

• учащение сердечных сокращений, аритмия;

• ухудшение коронарного кровотока;

• задержка в организме ионов натрия и воды, гипокалиемия.

Гиперактивность тканевой РАС сопровождается расстройством функции и структуры сердечно-сосудистой системы и почек, возникают следующие нарушения:

• гипертрофия мышечных волокон сердца (в результате активации протоонкогенов, воздействия катехоламинов, ионов кальция и эндотелина-1);

• пролиферация фибробластов и синтез коллагена в миокарде (повышается синтез фактора роста фибробластов);

• иперплазия и гипертрофия гладких мышц сосудов (прекапиллярные сфинктеры);

• клубочковая гипертензия и гиперфильтрация с последующей гибелью клубочков, пролиферация мезангиальных клеток;

• прогрессирование атеросклероза (усиливаются окислительный стресс, местные воспалительные реакции, рост и миграция гладкомышечных клеток в интиму сосудов, происходят инфильтрация интимы моноцитами/макрофагами, аккумуляция в них модифицированных ангиотензином II липопротеинов низкой плотности, увеличивается нестабильность атеросклеротических бляшек).

Первым ИАПФ, использованным в клинике (с 1971 г.), был тепротид — полипептид, выделенный из яда бразильской змеи жарараки. Тепротид проявил высокую терапевтическую эффективность при артериальной гипертензии, но был пригоден только для введения в вену, действовал кратковременно и вызывал многочисленные побочные эффекты.

В 1975 г. М. Ondetti, В. Rubin и D.W. Cushman в лаборатории фирмы Squibb создали КАПТОПРИЛ — синтетический ИАПФ для приема внутрь. С 1991 г. каптоприл производится в России под названием капотен. Первое сообщение о препарате второй генерации, получившем название ЭНАЛАПРИЛ, было опубликовано в журнале «.Nature» в 1980 г. сотрудниками фирмы Merck Sharp & Dohme. Выпускают комбинированные препараты КАПОЗИД (каптоприл + гидрохлортиазид), КО-РЕНИТЕК (эналаприл + гидрохлортиазид), НОЛИПРЕЛ (периндоприл + индапамид) и др.

В настоящее время в медицинской практике используют около 20 ИАПФ (табл. 71).

ИАПФ, блокируя продукцию ангиотензина II, уменьшают секрецию норадреналина, адреналина, вазопрессина (антидиуретический гормон) и альдостерона; как ингибиторы кининазы II задерживают инактивацию брадикинина. Они также препятствуют протеолизу предсердного натрийуретического пептида, снижают образование фактора некроза опухоли-.

Таким образом, сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловлено снижением в организме количества ангиотензина II, норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением брадикинина и натрийуретического пептида. Брадикинин, активируя В₂-рецепторы эндотелия, повышает освобождение простагландина Е₂, простациклина, окиси азота (NО), эндотелиального гиперполяризующего фактора.

Фармакологические эффекты ИАПФ развиваются как результат торможения плазменной и тканевой РАС²².