9. Накожный путь

Применяют лекарственные средства в форме мазей, паст, растворов, эмульсий, суспензий, лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или с целью получения рефлекторных ответов со стороны внутренних органов. Следует учитывать возможность всасывания липидорастворимых лекарственных средств в кровь, особенно при повреждении кожи, воспалении и у детей.

У детей тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожнойжировой клетчатке, увеличено по сравнению с показателем взрослых отношение площади поверхности к массе тела. У недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, даже со смертельным исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в биодоступность лекарственных средств при накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам все слои кожи истончаются, в ней уменьшается количество капилляров, возникают нарушения микроциркуляции в виде стаза и микротромбозов.

В последнее время стали использовать трансдермальные терапевтические системы (775). Они представляют собой форму введения липофильных лекарственных средств в большой круг кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе. Лекарственное средство находится в резервуаре в форме суспензии или геля, скорость всасывания регулируется проницаемостью мембраны из микропористого полимера или диффузией из полимерной матрицы. Количество поступающего в организм активного вещества можно регулировать площадью и конструкцией наклеиваемой системы, эффективность действия повышается за счет равномерного поступления дозы в кровоток, побочные эффекты снижаются. После удаления TTS всасывание лекарственного средства прекращается через 20 — 30 с.

В состав TTS вводят препараты для профилактики или длительного лечения хронических заболеваний, средства заместительной терапии. Все лекарственные средства в TTS должны оказывать действие в малых дозах, не вызывать раздражения и воспаления кожи. В настоящее время в медицинской практике применяют TTS, содержащие скополамин (профилактика укачивания), нитроглицерин (курсовое лечение стенокардии), клофелин (при артериальной гипертензии), теофиллин (курсовая терапия бронхиальной астмы), 17-β-эстрадиол (в период менопаузы у женщин).

Лекарственные средства назначают также в виде капель в глаз, нос, ухо, наносят на слизистую оболочку носа, вводят в уздечку языка.

Лекция 2 распределение лекарственныхсредств в организме

После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную воду (70 % массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме, возрастает объем распределения сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина, антибиотиков-аминогликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг массы по сравнению с дозой у взрослых. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10 — 15 %. При патологическом обезвоживании объем распределения лекарственных средств уменьшается с ростом их концентрации и усилением фармакологических эффектов.

При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань. При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.

Кровь и хорошо перфузируемые органы относят к центральной камере; мышцы, кожу и жировые депо — к периферической камере. Понятие камеры условно, так как за ним не стоят анатомические образования, это фармакокинетическая модель.

Истинный объем распределения — объем жидких сред организма, в которых растворено лекарственное средство. Очевидный объем распределения является абстрактным понятием. Он включает истинный объем распределения и объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками крови и в жировой ткани. Другими словами, — это объем жидких сред организма, в которых могла бы распределиться вся введенная доза, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в плазме крови. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственных средств (молекулярная масса, растворимость в воде и липидах, степень диссоциации), возраста, пола больного, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры — капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Капиллярная стенка

Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) состоит из двухмембранного слоя эндотелиоцитов, базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капилляры образуют межэндотелиальную связь без пор и фенестров. Прочность межэндотелиальных контактов поддерживается высокомолекулярными белками — кадгеринами. Эндотелий капилляров мозга не способен к пиноцитозу.

Перициты как аналоги гладких мышц поддерживают тонус базальной мембраны и выполняют сократительную функцию. Аминопептидаза этих клеток расщепляет нейромедиаторы пептидной структуры. Перициты, синтезируя фактор роста, стимулируют регенерацию эндотелия.

Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85 — 90 % поверхности ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной. Астроциты обладают многофункциональностью. Они регулируют обмен нейромедиаторов и иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина, активном транспорте ионов. В астроцитах продуцируется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов эндотелия.

Такое строение ГЭБ характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо-гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован.

Ограничение диффузии в направлении кровь → мозг обусловлено особенностями морфофункциональных систем ГЭБ. Основное значение имеют:

• микроанатомическая организация;

• высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных соединений;

• низкая активность пиноцитоза;

• специфичность рецепторов и ферментов барьера.

Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10 — 15 нм. Типы транспорта — простая диффузия липофильных веществ, облегченная диффузия глюкозы, аминокислот, ионов кальция, магния, йода, активная диффузия.

Осмотически активные средства (маннит), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют поступлению в него эндогенных токсических веществ (билирубин).

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом концентрация антибиотика рифампицина в головном мозге составляет 26% от концентрации в крови, при менингите средней тяжести — 14,3 %, при легком менингите — 5,2 %.

Удаление лекарственных средств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые препараты.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникновение через этот барьер зависит от физико-химических свойств лекарственных средств, их концентрации в крови, морфофункционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают не связанные с белками, липидорастворимые лекарственные средства с молекулярной массой менее 1 кДа, не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, инсулин). Типы транспорта через плаценту — простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32 — 35 нед. беременности. В этот срок истончается плацента (с 25 до 2 мкм), увеличивается количество ворсин, расширяются спиральные артерии, растет перфузионное давление в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения плода увеличивают опасность повреждающего действия лекарственных средств. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60 — 80 % крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20 — 40 % пуповинного кровотока через шунт поступают в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.

Некоторые лекарственные средства — сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулезный препарат фтивазид — накапливаются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5 — 2 раза большие, чем в крови матери. Другие препараты — антибиотики, кофеин, витамин Е— обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50 — 70%) количествах, чем у матери. Лекарственные средства могут вызывать сужение артерий плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ плоду, ухудшать его кровоснабжение вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных сосудов, расположенных между мышечными слоями.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического эффектов многие лекарственные средства противопоказаны при беременности. Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2 — 3%, при этом 60% аномалий вызваны неизвестными причинами, 25 % — генетическими факторами, 5 % — дефектами хромосом, 10 % — факторами окружающей среды (соматическое заболевание или инфекция матери, инфекция плода, химическое воздействие, радиация, прием лекарственных средств). Лекарственные средства употребляют 90% беременных женщин, что обусловливает 1 % врожденной патологии.

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

• предшествующий зачатию;

• с момента зачатия до 11 дня;

• с 11 дня до 3 нед.;

• с 4 по 9 нед.;

• с 9 нед. до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные средства, так как они продолжают циркулировать в организме в период органогенеза у плода. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили лечение ретиноидами до зачатия. Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающийся примерно до 11-го дня беременности, характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений.

После 11-го дня, когда начинается органогенез, опасность в плане эмбриотоксического и тератогенного действия представляют практически все лекарственные средства. Наиболее уязвимыми органами являются головной мозг, сердце, небная пластинка и внутреннее ухо. Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственное средство с соответствующей тропностью было введено именно в период формирования данного органа. Известно, что литий вызывает дефект сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки. При введении в более ранние или поздние сроки он не оказывает тератогенного действия. Ухо и почки закладываются у эмбриона в один временной отрезок. В связи с этим при дефектах слуха необходимо исследовать функции почек.

Между 4-й и 9-й нед. лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей. После 9 нед. структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства. Примеры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств приведены в табл. 4.

Таблица 4. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода

Лекарственные средства	Возможный нежелательный эффект
1-Адреноблокаторы	При применении на протяжении всей беременности возможны замедление роста, гипогликемия и брадикардия у плода
Бензодиазепины, барбитураты, наркотические анальгетики	Лекарственная зависимость у плода
Противоэпилептические средства	Высокий риск дефектов нервной трубки и кровотечений вследствие гипофибриногенемии у плода, вальпроаты оказывают гепатотоксическое действие на плод
Препараты лития	Опасность кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого клапана)
Нестероидные противовоспалительные средства	Сужение артериального протока, начиная со IIтриместра беременности
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента	Почечная недостаточность у плода и новорожденного
Варфарин	Кровоизлияние в головной мозг плода, тератогенный эффект (выступающая форма лба, седловидный нос, кальцификация эпифизов, недоразвитие хрящей трахеи и бронхов)
Антитиреоидные средства	Гипотиреоз у плода (при применении в больших дозах)
Андрогены, анаболические стероиды	Маскулинизация женского плода
Тетрациклины	Нарушение пигментации зубов, замедление роста костей
Аминогликозиды	Поражение внутреннего уха у плода с риском глухоты и вестибулярных расстройств