РазделVi

Лекарственные средства, влияющие на систему крови

Лекция 49

Антиагреганты

Для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний используют лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование в сосудистом русле или растворять уже образовавшиеся тромбы.

Физиологический гемостаз состоит из четырех последовательных процессов:

1. локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопотерю и ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в месте повреждения сосудистой стенки;

2. адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;

3. активация свертывающей системы крови сопровождается формированием фибринного тромба;

4. механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из просвета сосудов тромботические массы.

На мембране тромбоцитов находятся гликопротеины (GP), выполняющие функцию рецепторов. Некоторые из них представляют собой молекулы адгезии (интегрины), типичные для большинства клеток организма. Тромбоцитарные рецепторы взаимодействуют с компонентами субэндотелиальной соединительной ткани — коллагеном, фибронектином, ламинином, а также фактором Виллебранда (табл. 80). Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и затем поступает в кровь и субэндотелиальное пространство. В крови он циркулирует в комплексе с фактором VIII свертывающей системы (антигемофильный глобулин).

В наибольшей степени изучены рецепторы семейства интегринов — гликопротеины IIb/IIIa. На мембране одного тромбоцита находится 50 000 таких рецепторов. Механизм их функционирования заключается в узнавании двух аминокислотных последовательностей — аргинин-глицин-аспарагин и лизин-глицин-аланин-глицин-аспарагин-валин. Первая последовательность обнаружена в витронектине, фибронектине, факторе Виллебранда, -цепи фибриногена, вторая — в γ-цепи фибри ногена. Известен наследственный дефект рецепторов IIb/IIIа — тром-бастения Гланцмана.

Таблица 80. Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов

Рецепторы	Лиганды	Функция тромбоцитов
GP Iа/IIIа	Коллаген	Адгезия
GP Iс/IIa	Фибронектин Ламинин	Адгезия
GP Ib/IX	Фактор Виллебранда	Адгезия
GPav/llla	Витронектин Фибронектин Фактор Виллебранда Фибриноген Тромбоспондин	Адгезия
GP IIb/llla	Витронектин Фибронектин Фактор Виллебранда Фибриноген Тромбоспондин	Агрегация

Повреждение эндотелиального покрова происходит в месте ранения сосудов или появления атеросклеротических бляшек. Компоненты субэндотелиального матрикса контактируют с рецепторами тромбоцитов. Это сопровождается адгезией — прилипанием тромбоцитов к субэндотелию. В венах, где скорость кровотока низкая, для адгезии достаточно активации тромбоцитарных рецепторов к коллагену, фибронектину и ламинину. В артериях адгезию усиливает фактор Виллебранда. Он имеет два активных центра — один для связывания с коллагеном и гликозаминогликанами субэндотелия, другой для взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.

Тромбоциты подвергаются активации и агрегации. При активации они приобретают сферическую форму с псевдоподиями, синтезируют тромбоксан А₂ и фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), выделяют из внутриклеточных гранул ионы кальция, АДФ, серотонин, β-тромбоглобулин и гепариннейтрализующий фактор. На мембране тромбоцитов возрастают содержание фосфолипидов и экспрессия рецепторов GP IIb/IIIа. Активаторами тромбоцитов являются как внешние факторы — коллаген, тромбин, адреналин (через ₂-адренорецепторы), так и внутренние факторы — тромбоксан А₂, ФАТ, АДФ и серотонин. В активации тромбоцитов участвует также АДФ, выделяющийся в месте повреждения из гемолизированных эритроцитов.

Активаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на тромбоцитах. Эти рецепторы посредством G-белков повышают каталитическую функцию фосфолипазы С. Последняя расщепляет дифосфат фосфатидилинозитола с образованием вторичных мессенджеров — инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат освобождает Са²⁺ из быстро обмениваемого пула тромбоцитарной мембраны и медленно обмениваемого пула эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, поддерживает функцию рецепторов.

Ионы кальция активируют фосфолипазу А₂, участвуют в освобождении дополнительных порций внутритромбоцитарных индукторов, что сопровождается второй волной агрегации.

Фосфолипиды мембраны тромбоцитов под влиянием фосфолипазы А₂ отщепляют арахидоновую кислоту. Затем арахидоновая кислота превращается циклоксигеназой-1 (ЦОГ-1) в циклические эндопероксиды (простагландины G₂ и Н₂). На последнем этапе циклические эндопероксиды при участии тромбоксансинтетазы трансформируются в тромбоксан А₂ — сильный индуктор агрегации, сосудо- и бронхосуживающий фактор.

В эндотелии циклические эндопероксиды переходят в простациклин (простагландин I₂) — антагонист тромбоксана А₂, ингибитор адгезии и агрегации тромбоцитов, расширяющий сосуды и бронхи.

Активированные тромбоциты объединяются в агрегат нитями фибриногена. Этот фактор свертывания взаимодействует с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIа соседних клеток. В неактивированных, циркулирующих тромбоцитах данные рецепторы маскированы. АДФ способствует сближению гликопротеинов IIb и IIIа.

Таким образом, тромбоцитарный тромб представляет собой группу активированных тромбоцитов, соединенных друг с другом молекулами фибриногена и прикрепленных фактором Виллебранда к субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки.

Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, однако его прочность недостаточна, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Здесь тромбоцитарный тромб нуждается в быстром укреплении фибрином, который образуется в процессе ферментативного свертывания крови.

Тромбоциты выделяют биологически активные вещества, участвующие в свертывании крови, реакциях воспаления, иммунитета, регуляторы сердечно-сосудистой системы. Из -гранул активированных тромбоцитов выделяется тромбоцитарный фактор роста. Он вызывает миграцию гладкомышечных клеток через поры внутренней эластической мембраны в интиму. Пролиферирующие гладкомышечные клетки образуют материал для соединительной ткани — фибриллы коллагена, эластические волокна и гликозаминогликаны. Это становится началом формирования атеросклеротической бляшки.

Антиагреганты тормозят адгезию, агрегацию тромбоцитов, формирование тромбоцитарного тромба, а также секрецию тромбоцитами биологически активных веществ.

Эндогенными антиагрегантами являются гепарин, простациклин, простагландины D₂, F_2 и Е₂. Простациклин, повышая активность аденилатциклазы тромбоцитов, стимулирует синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ ингибирует фосфолипазы А₂ и С, протеинкиназу С, нарушает освобождение ионов кальция и увеличивает его депонирование, снижает функцию сократительного аппарата тромбоцитов; цГМФ тормозит активность фосфолипазы С.

Антиагреганты классифицируют на следующие группы:

• блокаторы рецепторов на тромбоцитах;

• ингибиторы синтеза тромбоксана A₂;

• средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах.