Кислота никотиновая

КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ (НИАЦИН) применяют как гиполипидемическое средство с 1955 г. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту — водорастворимый витамин В₃ или РР, участвующий в синтезе никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта.

Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:

• ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП;

• увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопротеидлипазы;

• снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники — ЛПОНП;

• повышает уровень ЛПВП, задерживая печеночную элиминацию аполипопротеина А-I по рецепторному пути.

Кислота никотиновая в дозах 3 — 6 г/день уменьшает количество холестерина ЛПНП на 15 — 25% через 3 — 5 нед. терапии, снижает уровень триглицеридов ЛПОНП на 20 — 80% спустя 1 — 4 дня, повышает содержание холестерина ЛПВП на 10 — 20%, предотвращает появление липопротеина (а).

Кислота никотиновая хорошо всасывается из кишечника, 20 % ее дозы связано с белками крови. Выводится в неизмененном виде почками с периодом полуэлиминации 45 мин. Кумуляция кислоты никотиновой возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.

Кислоту никотиновую назначают при изолированной гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных формах с пролонгированным действием. Это НИКОБИД ТЕМПУЛЕС (микрокапсулированные таблетки с быстрым и медленным высвобождением), СЛО-НИАЦИН (соединение кислоты никотиновой с полигелем), ЭНДУРАЦИН (матрицы из тропического воска, содержащие кислоту никотиновую)

Только 54 % больных переносят кислоту никотиновую в дозе больше 4,5 г/день, так как она вызывает побочные реакции — преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие освобождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70 — 80 % пациентов), головную боль, аритмию (в том числе фибрилляцию предсердий), затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные проблемы, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является поражение печени (рост активности аминотрансфераз, желтуха, печеночная недостаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия. Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический коллапс.

Кислота никотиновая противопоказана при кровотечении в анамнезе, тяжелой артериальной гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком.

Фибраты

Первый препарат группы производных фиброевой (n-хлорфеноксиизомасляной) кислоты — клофибрат. В 1967 г. он был рекомендован в США в качестве гиполипидемического средства. В настоящее время клофибрат из медицинской практики исключен, так как он повышает частоту образования холестериновых желчных камней, вызывает тяжелую миопатию и при длительном приеме увеличивает летальность от несердечных заболеваний, в частности от онкологической патологии.

В современной кардиологии используют:

• БЕЗАФИБРАТ (БЕЗАЛИП, БЕЗАМИДИН)

• ГЕМФИБРОЗИЛ (ГЕВИЛОН)

• ФЕНОФИБРАТ (ГРОФИБРАТ, ЛИПАНТИЛ, НОФИБАЛ)

• ЦИПРОФИБРАТ (ЛИПАНОР)

Фибраты повышают в печени экспрессию ядерных рецепторов PPAR (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Эти рецепторы модулируют транскрипцию генов, отвечающих за многие звенья метаболизма триглицеридов. В результате такого воздействия фибраты:

• активируют липопротеидлипазу, подавляя синтез в печени ингибитора данного фермента — аполипопротеина С-III, ускоряют гидролиз триглицеридов ЛПОНП и превращение последних в липопротеины промежуточной плотности;

• тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и их синтез, как индукторы ацилКоА-синтетазы стимулируют окисление жирных кислот в митохондриях и пероксисомах;

• повышают поступление холестерина и триглицеридов в ЛПВП (появляются ЛПВП, обогащенные триглицеридами), улучшают синтез аполипопротеинов А-I и A-II для ЛПВП.

Фибраты через 2 — 4 нед. курсового приема снижают содержание триглицеридов ЛПОНП на 30 — 50%, увеличивают количество холестерина ЛПВП на 5 — 10%. Они неоднозначно изменяют содержание холестерина ЛПНП, что обусловлено вариабельной судьбой липопротеинов промежуточной плотности при различных формах гиперлипидемий — возможны как ускоренная деградация липопротеинов промежуточной плотности в печени, так и интенсивное их превращение в ЛПНП. Под влиянием фибратов уменьшается доля мелких плотных ЛПНП в пользу более крупных и плавучих ЛПНП, обладающих меньшей атерогенностью и значительным аффинитетом к клеточным рецепторам.

Фибраты оказывают противовоспалительное действие (снижают в крови содержание С-реактивного белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-, интерферонаγ), препятствуют перекисному окислению ЛПНП и их захвату макрофагами, улучшают функции эндотелия. Гемфиброзил активирует фибринолиз, обладает антиагрегантными свойствами, тормозит синтез фактораVIIсвертывания крови (проконвертин, аутопротромбинI). Безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат снижают количество фибриногена в крови. Гемфиброзил и безафибрат нормализуют концентрацию глюкозы у больных сахарным диабетом, безафибрат устраняет инсулинорезистентность как активатор Δ⁵-десатуразы, фенофибрат уменьшает уровень мочевой кислоты в крови.

Фибраты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (> 90%), создают максимальную концентрацию в крови через 2 — 4 ч, в значительной степени связываются с альбуминами. Глюкурониды фибратов выводятся с мочой (60 — 90%). Период полуэлиминации гемфиброзила — 1,5 ч, безафибрата — 2 — 4 ч, фенофибрата — 20 ч, ципрофибрата — 80 ч. Эти препараты кумулируют при заболеваниях печени, почек и у пожилых людей.

Фибраты назначают внутрь в утренние часы для лечения гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии у пациентов с низким уровнем холестерина ЛПВП и нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП. Такой липидный профиль характерен для больных сахарным диабетом типа 2, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и другими проявлениями метаболического синдрома.

Побочные эффекты фибратов возникают у 5 — 10% пациентов. Нарушаются функции печени, появляются диспепсические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения скелетных мышц возрастает при комбинированном применении со статинами), головная боль, головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, выпадение волос, импотенция. В экспериментах на крысах гемфиброзил повышал частоту развития доброкачественных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют эффекты антикоагулянтов непрямого действия, вытесняя их из связи с белками крови и замедляя окисление при участии цитохрома Р-450.

Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, указаниях в анамнезе на калькулезный холецистит, алкоголизме, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком. Их не назначают детям.