Избирательные β2-адреномиметики

Избирательные β₂-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или орципреналина. Молекулы β₂-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+). Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении β₂-адреноми метиков наступает кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).

Таблица 17. Преимущества и недостатки средств доставки β-адреномиметиков

Устройство	Преимущества	Недостатки
Дозированный ингалятор	Портативность Быстрая техника ингаляции Низкая стоимость Не требуется заправка препарата перед ингаляцией	Необходимость четкой координации медленного вдоха с высвобождением препарата Возможно осаждение препарата в ротовой полости Невозможность использования у пожилых больных, в бессознательном состоянии Действие холодного фреона на мягкое небо Сложность введения препарата в высокой дозе
Дозированный ингалятор + спейсер	Требуется меньшая координация Крупные частицы осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой полости Уменьшается действие холодного фреона на мягкое небо Устройство относительно недорого стоит	Громоздкость (объем спейсера — 750 мл) Опасность поломки клапанов Электростатический заряд в 1,5 раза снижает доставку препарата в дыхательные пути
Порошковый ингалятор	Требуется меньшая координация Возможность создавать высокую интрабронхиальную депозицию препарата Активация вдохом Портативность	Требуется интенсивный инспираторный поток (> 30 л/мин) Возможно осаждение препарата в ротовой полости Сложность введения препарата в высокой дозе Необходимость обучения технике ингаляции Высокая стоимость
Небулайзер	Требуется меньшая координация Образуется относительно однородный высокодисперсный аэрозоль Возможность включения кислорода в контур подачи Возможность использования в любом возрасте, в домашних условиях, машине скорой помощи Препарат допустимо вводить в высокой дозе Возможность длительной, в течение нескольких часов, ингаляции (постоянная небулизация) Не происходит высвобождения фреона	Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют постоянного источника питания 65% дозы препарата теряется при вдохе и 20% задерживается в «остаточном объеме» небулайзера Возможность микробного загрязнения устройства Высокая стоимость

β₂-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч. Это улучшает возможности контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов. Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который длится в течение 12 ч. Формотерол характеризуется быстрым началом и большой продолжительностью действия.

Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β₂-адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств. Гидрофильныеβ₂-адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных препаратов характерно замедленное и длительное действие.β₂-Адреномиметики с коротким эффектом гексопреналин, сальбутамол, тербуталин и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, кленбутерол и формотерол занимают промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.

При ингаляционном введении β₂-адреномиметики создают высокую концентрацию в дыхательных путях. Гидрофильный сальбутамол остается в водной биофазе и быстро взаимодействует с активным центромβ₂-адренорецепторов на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре он перестает фиксироваться в мембране и удаляется в водную среду (Т_½связывания сβ₂-адренорецепторами составляет 2 мин, Т_½связывания с мембраной — 6 мин).

Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембран. Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации β₂-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта. В мембране формируется депо салметерола. Т_½связывания салметерола сβ₂-адренорецепторами составляет 5 ч, Т_½связывания с мембраной — 25 — 100 мин, при этом продолжительность действия достигает 12 ч. Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь сβ₂-адренорецепторами вне активного центра. Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания сβ₂-адренорецепторами.

β₂-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин — в четыре раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко вызывают кардиологические осложнения).

Салметерол и формотерол более других β₂-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов аллергии и воспаления. Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема препаратов.

Таблица 18. Препараты избирательных β₂ адреномиметиков

Препарат	Коммерческие названия	Отношение возбуждения адренорецепторов β2/β1	Пути введения	Ингаляционное введение
				начало действия, мин	максимум действия, мин	Продолжитель ность действия, ч
Средства короткого действия
ГЕКСОПРЕНАЛИН	ГИНИПРАЛ ИПРАДОЛ		Ингаляционный (аэрозоль), в вену, внутрь	<4	30	4 — 6
САЛЬБУТАМОЛ	ВЕНТОЛИН САЛЬГИМ САЛЬТОКС	1375	Ингаляционный (аэрозоль, порошок), в вену, внутрь	<4	30	4 — 6
ТЕРБУТАЛИН	АЙРОНИЛ БРИКАНИЛ		Ингаляционный (аэрозоль), под кожу, внутрь	<4	45	5 — 6
ФЕНОТЕРОЛ	БЕРОТЕК	120	Ингаляционный (раствор), в вену, внутрь	<4	45	5 — 6
Средства длительного действия
КЛЕНБУТЕРОЛ	СПИРОПЕНТ		Ингаляционный (раствор), внутрь	>6	2 ч	8 — 10
САЛМЕТЕРОЛ	САЛМЕТЕР СЕРЕВЕНТ	85 000	Ингаляционный (аэрозоль, порошок)	>30	2 — 4 ч	12
ФОРМОТЕРОЛ	ФОРАДИЛ	400	Ингаляционный (порошок)	>6	2 ч	8 — 10

β₂-Адреномиметики расширяют сосуды посткапиллярного русла и снижают соотношение пре- и посткапиллярного сопротивлений. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы из сосудов в просвет бронхов.

β₂-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. Сальбутамол и салметерол образуют активные метаболиты.

Препараты β₂-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Прием препаратов внутрь (таблетки, сироп) обеспечивает намного меньшую эффективность, что требует повышения доз в 20 раз с риском побочного действия.

Ингаляционные короткодействующие β₂-адреномиметики являются средствами выбора для ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов астмы физического усилия. Они не рекомендованы для регулярного применения, так как нарушают адекватный контроль над течением заболевания (вызывают частые и тяжелые обострения). Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, но только в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, флютиказон). Формотерол назначают «по требованию» и аналогично салметеролу на регулярной основе. Выпускают комбинированные препараты салметерола с флютиказоном (СЕРЕТИД) и формотерола с будесонидом (СИМБИКОРТ).

Фенотерол под названием «Беротек Н» выпускается в безфреоновых ингаляторах, в которых в качестве пропеллента используется гидрофторуглерод, не разрушающий озоновый слой Земли. Таблетки сальбутамола «Вольмакс» содержат лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей калибровочное отверстие. Вода из кишечника проникает в ядро и растворяет его. Под действием осмотического давления насыщенный раствор сальбутамола выбрасывается через калибровочное отверстие с постоянной скоростью в течение 9 ч.

Побочные эффекты β₂-адреномиметиков обусловлены возбуждением β₂-адренорецепторов сердца⁵ (тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда), гипокалиемией (удлинение интервала QT), нарушениями метаболизма (увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата в крови). Привыкание к β₂-адреномиметикам формируется медленнее, чем к неизбирательным агонистам β-адренорецепторов.

β₂-Адреномиметики вводят в вену капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности. Дозы препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.

При применении β₂-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожденного ребенка. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.

Все β-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям до двух лет.

Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает дофамин.

ДОФАМИН (ДОПАМИН, ДОПМИН, ИНТРОПИН) является медиатором центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина.D₁-рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ;D₂-рецепторы, ингибируя аденилатциклазу, тормозят продукцию цАМФ, увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы.

Дофамин, полученный синтетическим путем, применяют для оказания неотложной помощи. Он плохо проникает в ЦНС вследствие высокой полярности молекулы и вызывает в основном периферические эффекты (у детей дофамин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер). Фармакологическое действие дофамина зависит от дозы.

Дофамин в минимальных дозах (0,5 — 2 мкг/кг/мин), возбуждая D₁-рецепторы, расширяет мозговые, коронарные, мезентериальные, почечные сосуды, увеличивает диурез.

В дозах 2 — 3 мкг/кг/мин возбуждает β₁-адренорецепторы сердца, что приводит к усилению сердечных сокращений и росту сердечного выброса.

В дозах 7 — 10 мкг/кг/мин активирует пресинаптические β₂-адренорецепторы с увеличением высвобождения норадреналина из адренергических окончаний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.

В еще более высоких дозах (15 мкг/кг/мин), возбуждая ₁-адренорецепторы, вызывает сужение сосудов, подъем АД, ухудшает почечный кровоток, уменьшает диурез (рациональна комбинация с препаратами, улучшающими кровоснабжение почек, например, с натрия нитропруссидом). Дофамин ингибирует синтез альдостерона.

Дофамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет не более 9 мин.

Дофамин вводят в вену капельно под контролем артериального, венозного давления и ЭКГ при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеоперационном, гиповолемическом (в сочетании с плазмозаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2 — 3 дней, так как быстро развивается привыкание (тахифилаксия).

Для передозировки дофамина характерны тахикардия, аритмия, гипоксия миокарда, легочная и системная гипертензия, гипофосфатемия, олигурия. От очень высоких доз возникает желудочное кровотечение, резко ухудшается периферическое кровообращение с развитием гангрены. У больных бронхиальной астмой дофамин вызывает приступы бронхоспазма. При попадании препарата под кожу создается опасность некроза.

Дофамин не применяют при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиальной астме, глаукоме, аденоме предстательной железы. При беременности его назначают только по жизненным показаниям.

АДРЕНОМИМЕТИК НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -ЭФЕДРИН

Эфедрин — алкалоид эфедры хвощевой (кузмичева трава), известной в народной медицине Китая 5 000 лет. Эфедрин применяют с 1924 г. По химической структуре он близок адреналину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью и высокой липофильностью.

В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и прямые адреномиметические эффекты. Этот препарат:

• вытесняет норадреналин из гранул адренергических окончаний по конкурентному принципу (не происходит экзоцитоз других компонентов гранул);

• ингибирует МАО;

• тормозит нейрональный захват норадреналина;

• возбуждает адренорецепторы (преимущественно β-адренорецепторы).

О непрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии (быстрое привыкание): при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное действие утрачивается. Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.