Лекция 28 ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства)

Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, не вызывая пристрастия и лекарственной зависимости. Их основным эффектом является неспецифический противовоспалительный — способность подавлять воспаление любой этиологии.

Арсенал НПВС насчитывает более 80 препаратов и около 1000 созданных на их основе моно- и многокомпонентных готовых лекарственных форм (таблетки, капсулы, суппозитории, мази, кремы, гели, лосьоны, растворы для инъекций). Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 млн человек, из них 200 млн приобретают препараты без рецепта врача. В России доля НПВС занимает 30% фармацевтического рынка, их назначают 20 % больных терапевтического стационара. В США ежегодно врачи выписывают 70 млн рецептов на НПВС, без рецепта продается 26 млрд таблеток, производится 10 — 20 млн кг кислоты ацетилсалициловой (аспирин). Треть населения нашей планеты хотя бы один раз в жизни принимала НПВС.

Салицилаты содержатся в коре ивы (Salix alba). Великий врач Древней Греции Гиппократ (ок. 460 — 377 до н. э.) рекомендовал применять кору ивы для лечения лихорадки и уменьшения боли при родах. Римский врач Авл Корнелий Цельс (Iвек) описал четыре классических признака воспаления (гиперемия, повышение температуры, боль и отек) и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов. Об обезболивающих свойствах коры ивы сообщали Плиний Старший и Гален.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин. В 1838 г. экстрагирована салициловая кислота, в 1860 г. осуществлен ее синтез. Русский врач С.П.Боткин одним из первых в мире стал назначать салициловую кислоту при остром ревматизме. В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» Феликс Хофман синтезировал кислоту ацетилсалициловую. Он создал новое лекарственное средство по просьбе своего отца, который, страдая ревматизмом, плохо переносил чрезвычайно горький экстракт коры ивы. Спустя 30 лет кислота ацетилсалициловая получила широкое распространение. Главный фармаколог компании«Bayer» Герман Дресер предложил название «аспирин». Слово аспирин состоит из греческой приставкиа — отрицание и латинского названия таволги —Spirea. Это указывает на синтетическое происхождение вещества. В концеXIXв. синтезированы и применены анальгин, амидопирин и парацетамол. С 1949 г. для лечения ревматического артрита стали использовать бутадион. В 1963 г. в практику ревматологии был введен индометацин.

Классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС проводят по их химической структуре. Сведения о препаратах представлены в табл. 42.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ

Противовоспалительное действие

НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани. Большинство НПВС как органические кислоты накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохимические процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная проницаемость капилляров.

Уменьшение биосинтеза простагландинов

В 1971 г. Джон Роберт Вейн с сотрудниками открыли, что НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).

Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А₂ освобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (ПГG₂, ПГН₂) ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ катализирует изомераза (см. рис. 6).

Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например, катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды (табл. 43).

Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию). Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и интерлейкин-4.

Таблица 42. Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства

Препарат	Коммерческие названия	Связь с белками, %	Период полуэлиминации, ч	Активные метаболиты		Пути введения	Побочные эффекты
							ульцерогенное действие	гепатотоксичность	нефротоксичность		влияние на кровь
Производные салициловой кислоты (салицилаты)
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ	АНОПИРИН АСПИЛАЙТ АСПИРИН	40 — 70	0,25	Кислота салициловая		Внутрь	+++	+++	+		+
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ ЛИЗИНА	АСПИЗОЛ	80 — 90	0,25	Кислота салициловая		Внутрь, в вену	++	++	+		+
Производные пиразолидиндиона
БУТАДИОН (ФЕНИЛБУТАЗОН)		98 — 99	50 — 100	Оксифенилбутазон		Внутрь	++	+++	+++		+++
Производные индолуксусной кислоты
ИНДОМЕТАЦИН	МЕТИНДОЛ	90	6			Внутрь, в мышцы, ректально	++	+++	+++		+++
СУЛИНДАК	КЛИНОРИЛ	95	16	Сульфид		Внутрь	+	+	—		—
Производные фенилалкановых кислот
АЦЕКЛОФЕНАК	АЭРТАЛ	99	4	—		Внутрь	+	+	—		—
ДИКЛОФЕНАК	ВОЛЬТАРЕН ДИКЛОВИТ НЕОДОЛ ОРТОФЕН	99	2 — 3	—		Внутрь, в мышцы, в вену, ректально	+	+	+		+
ИБУПРОФЕН	БРУФЕН ИБУФЕН НУРОФЕН СОЛПАФЛЕКС	99	2 — 3		—	Внутрь	+		++	+
КЕТОПРОФЕН	КЕТОНАЛ ОРУВЕЛЬ ПРОФЕНИД ФЛЕКСЕН	99	1,5		—	Внутрь, в мышцы, в вену ректально	+	+	+	+
НАПРОКСЕН	АПРАНАКС НАПРОСИН	99	12 — 15		—	Внутрь, ректально	+	+	++	+
ФЛУРБИПРОФЕН	СТРЕПФЕН ФЛУГАЛИН	99	3 — 4		—	Внутрь	+	+	+	+
Оксикамы
ЛОРНОКСИКАМ	КСЕФОКАМ	97	4		—	Внутрь, в мышцы	+++	+	+	+
МЕЛОКСИКАМ	МОВАЛИС	99	20		—	Внутрь, в мышцы, ректально	+		+
ПИРОКСИКАМ	РОКСИКАМ ФЕЛДОРАЛ	99	45		—	Внутрь, в мышцы, ректально	+++	+	+	+
Производные п-аиинофенола
ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТАМИНОФЕН)	КАЛПОЛ ПАНАДОЛ ТАЙЛЕНОЛ ЭФФЕРАЛГАН	20 — 50	2		N-ацетил-n-бензосемихинонимин	Внутрь, ректально		+++	+	+
Средства, содержащие сульфонамидную группу
НИМЕСУЛИД	АУЛИН НАЙЗ НИМЕСИЛ ФЛОЛИД	99	2 — 3		Гидроксинимесулид	Внутрь
ЦЕЛОКОКСИБ	КОКСИБ ЦЕЛЕБРЕКС	97	8 — 12		—	Внутрь	—	—	++	—
Препараты различного химического строения
КЕТОРОЛАК	ДОЛАК КЕТАНОВ КЕТОРОЛ	99	4 — 6		_	Внутрь, в мышцы, в вену	+++	++	++	+
КИСЛОТА ТИАПРОФЕНОВАЯ	СУРГАМ	98	1 — 1,25		—	Внутрь, ректально	++	+	++	+
НАБУМЕТОН		99	24		6-Метокси-2-нафтил-уксусная кислота	Внутрь			++	+

В последнее время стало известно, что ЦОГ-2 образует ПГ, действующие на рецепторы в ядре клеток. Это позволяет регулировать функции генов. Гиперэкспрессия ЦОГ-2 стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии, повышает фагоцитарную активность микроглии с последующей гибелью нейронов при болезни Альцгеймера; увеличивает секрецию ренина, вызывает протеинурию; является фактором риска рака молочных желез, аденокарциномы желудка и прямой кишки. По данным эпидемиологических исследований у больных, регулярно принимающих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40 — 50% реже, чем в общей популяции.

Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. ПГЕ₂, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, ПГF_2 суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, ПГ потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани — коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах.

Таблица 43. Эффекты простагландинов и тромбоксана

Эйкозаноиды	Рецептор	Эффекты
ПГЕ2	ЕР1	Сокращение мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта
	ЕР2	Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта
	ЕР3	Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока, повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение выделения медиаторов в ЦНС
ПГF2	FP	Сокращение матки
ПГD2	DP	Расширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление матки и мышц желудочно-кишечного тракта
ПГI2 (простациклин)	IP	Расширение сосудов, антиагрегантный эффект
ТХА2 (тромбоксан А2)	ТР	Сужение сосудов, стимуляция агрегации тромбоцитов

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного -спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит тирозин в положении 385, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную внутреннюю полость, созданную валином.

НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Индекс ингибирования ЦОГ- 1/ЦОГ-2 составляет для индометацина — 30, диклофенака — 2,2, мелоксикама — 0,33, нимесулида — 0,2, целекоксиба — 0,001. Таким образом, большинство НПВС сильнее подавляют ЦОГ-1, что нарушает свертывание крови, функции почек и oказывает нежелательное влияние на пищеварительный тракт. Ацеклофенак в малых дозах, мелоксикам, нимесулид, набуметон более избирательно ингибируют ЦОГ-2, взаимодействуя ригидной боковой цепью с дополнительной полостью этого изофермента. Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстро диссоциирующий комплекс, но стабильно блокирует ЦОГ-2. Максимально выраженным избирательным влиянием на ЦОГ-2 обладает целекоксиб. Его полярная сульфонамидная группа неконкурентно блокирует активный центр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.

Корреляция между противовоспалительным влиянием НПВС и снижением активности ЦОГ прослеживается не во всех случаях. «Противовоспалительные» дозы кислоты ацетилсалициловой индометацина значительно выше доз, в которых препараты ингибируют синтез ПГ. В эксперименте кислота ацетилсалициловая и индометацин при введении в малых дозах в боковые желудочки головного мозга подавляют воспалительный отек конечностей. Это свидетельствует в пользу центральных нейрогенных механизмов противовоспалительного эффекта.

Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС, препятствуя активации фермента перекисными продуктами. Он обладает жаропонижающим и обезболивающим эффектами и лишен противовоспалительных свойств (в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления образуется большое количество продуктов перекисного окисления).

Таким образом, можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ:

• избирательные ингибиторы ЦОГ-1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах;

• неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;

• преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах;

• специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб;

• ингибиторы ЦОГ в ЦНС — парацетамол.