Дофаминомиметики

Для воздействия на D₂-рецепторы дофамина, тормозящие выделение ацетилхолина в полосатом теле, применяют средство заместительной терапии, предшественник дофамина леводопу, ингибиторы ферментов инактивации дофамина селегилин и энтакапон, а также прямые агонис-ты D₂-рецепторов.

ЛЕВОДОПА (ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) — l-диоксифенилаланин (ДОФА), применяется с 1969 г. 95% молекул леводопы декарбоксилируется в дофамин в желудочно-кишечном тракте и крови и только 5 % трансформируется в дофамин в головном мозге (1 % — в полосатом теле). Для повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот — карбидопой и бенсеразидом. Выпускают препараты леводопы и карбидопы (ДУЭЛЛИН, КРЕДАЛИН, НАКОМ, СИНЕМЕТ) и леводопы и бенсеразида (МАДОПАР). Дозу леводопы в составе комбинированных препаратов снижают в пять раз.

С назначения препаратов леводопы начинают терапию ранней стадии болезни Паркинсона у людей старше 70 лет, а также поздней стадии во всех возрастных группах. Терапевтический эффект наступает у 50 — 60 % больных через несколько дней курсового применения препарата. Уменьшаются ригидность, олигокинезия, дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в начале лечения может усиливаться на фоне снижения мышечного тонуса. Прием леводопы рекомендуют за полчаса до еды или через полтора часа после еды три раза в день.

Леводопа всасывается из тонкого кишечника и проходит через гематоэнцефалический барьер активным транспортом, используя систему переноса ароматических аминокислот (возможна конкуренция с аминокислотами пищи). Пик концентрации в крови наступает через 0,5 — 2 ч. Период полуэлиминации — 1 — 3 ч.

Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и периферических органах. Ранние нарушения — возбуждение, анорексия (отсутствие аппетита), рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, полиурия — появляются в первые дни — недели терапии. Периферические дофаминомиметические эффекты можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона (мотилиум).

В отдаленном периоде терапии, через 3 — 9 лет, присоединяются тревога, бессонница, ночные кошмары, зрительные галлюцинации, бред, дискинезии. Галлюцинации сначала возникают в момент ночных пробуждений, но затем появляются во время бодрствования. Для коррекции психических расстройств используют атипичные нейролептики клозапин или оланзапин (другие нейролептики провоцируют паркинсонизм).

Начальный симптом дискинезий — оральный гиперкинез (облизывание, оскаливание, чмоканье). В дальнейшем, у 30 — 80% пациентов, проходящих курс лечения леводопой, дискинезии прогрессируют с присоединением насильственных хореиформных, атетоидных, миоклонических или смешанных движений, акатизии, стереотипии, тика, дистоний. Дискинезия «пика дозы» наблюдается при достижении в крови максимальной концентрации от разовой дозы леводопы. Двухфазные дискинезии появляются в начале и конце действия однократной дозы леводопы и исчезают в период ее максимального эффекта. Болезненные дистоний протекают в вариантах кривошеи, писчего спазма, дистоний стопы. Для коррекции тяжелых форм дискинезий и дистоний назначают ГАМК-позитивные средства (транквилизаторы, баклофен).

У молодых пациентов чаще наблюдаются дискинезии, у пожилых больных — больше вероятность психических нарушений.

Серьезной проблемой, возникающей при длительном лечении леводопой, становится флуктуация двигательных симптомов (синдром «включения-выключения» или «on-off»). В состоянии «включения» симптомы болезни Паркинсона быстро уменьшаются, но через 1 — 1,5 ч наступает «выключение» с возвратом ригидности, олигокинезии и тремора. Флуктуации обусловлены переменным воздействием высоких и низких концентраций дофамина на рецепторы при отсутствии «тонической» их стимуляции.

Для уменьшения флуктуаций рекомендуют поддерживать в крови постоянную концентрацию леводопы с помощью препаратов пролонгированного действия (наком R, синеметSR, мадопарHBS), принимать леводопу в малых дозах каждые 2 ч, проводить комбинированную терапию леводопой совместно с агонистами рецепторов дофамина, амантадином или энтакапоном. Следует учитывать, что максимальная концентрация леводопы в крови при приеме препаратов длительного действия создается медленно.

Примерно через 2 — 7 лет лечебное действие леводопы ослабевает вследствие продолжающейся дегенерации нейронов черной субстанции и снижения чувствительности рецепторов к дофамину (феномен изнашивания). Первый признак ухудшения реакции на леводопу — дискинезия «конца дозы»: ночью и рано утром, до первого приема препарата, усиливаются двигательные расстройства.

При прекращении лечения, а также при выраженном привыкании, нарушении всасывания леводопы (рвота, диарея, отравления, инфекции) развивается акинетический синдром с полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, сердечной и дыхательной недостаточностью. Акинетический синдром купируют вливанием в вену леводопы, апоморфина или амантадина.

В эксперименте установлено, что леводопа, как и сам дофамин, оказывает токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. При назначении леводопы и ее препаратов следует придерживаться разумного минимума. Они противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии, тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях, язвенной болезни (опасность кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА — предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет.

Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые витамином В₆, так как он является кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В₆ не ослабляет. Большую опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов — ингибиторов МАО типа А (их прием должен быть прекращен за две недели до начала терапии болезни Паркинсона). Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.

СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) — модифицированный амфетамин, необратимый ингибитор МАО типа В в ЦНС, в дозе 10 мг не изменяет активность МАО типа А. Препятствует окислительному дезаминированию дофамина и эндогенного дофамино-миметикафенилэтиламина¹³ в головном мозге, не нарушая инактивацию тирамина, поступающего с пищей.

Селегилин в дозах 0,5 — 1 мг, не влияющих на активность МАО, уменьшает гибель нейронов. Он стимулирует синтез фактора роста нервов глиальными астроцитами, индуцирует экспрессию генов антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы и каталазы, тормозит выброс глутамата. Обладает слабым антидепрессивным эффектом, улучшает память и способность к обучению. Применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона и в комплексной терапии с леводопой. Терапевтический эффект селегилина развивается спустя 3 — 4 нед. курсового приема.

ЭНТАКАПОН (КОМТАН), обратимо ингибируя катехол-О-метил-трансферазу (КОМТ), препятствует метилированию леводопы в неактивный метаболит. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и действует только в просвете кишечника, печени и кровеносном русле. Энтакапон добавляют к терапии леводопой и ее комбинированными препаратами, что удлиняет эффект леводопы на 65 % и ослабляет двигательные флуктуации. Преимуществом комбинации леводопа + энтакапон по сравнению с препаратами леводопы пролонгированного действия является возможность быстрого достижения максимальной концентрации леводопы в крови.

Ингибитор КОМТ с центральным эффектом — толкапон (тасмар) в настоящее время исключен из реестра лекарственных средств из-за гепатотоксических свойств и опасности злокачественного нейролептического синдрома в случае быстрого прекращения терапии.

Агонисты рецепторов дофамина оказывают лечебное действие в обход дегенерирующих нигростриарных нейронов. Воздействуя на пресинаптические D₂-рецепторы, они тормозят выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, замедляют кругооборот дофамина. Агонисты активируют рецепторы непрерывно, что препятствует развитию осложнений в двигательной сфере. Их метаболизм не связан с окислительными процессами и не сопровождается образованием свободных радикалов. Более того, агонисты оказывают антиоксидантное влияние как стимуляторы синтеза антиоксидантных аминокислот. Такие механизмы лежат в основе нейропротективного действия.

Различают эрголиновые и неэрголиновые препараты (табл. 35). Первые являются структурными аналогами алкалоидов спорыньи (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин). Неэрголиновые алкалоиды имеют различное химическое строение (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ропинирол). Особенно важную роль агонисты рецепторов дофамина играют при начальном лечении молодых людей с болезнью Паркинсона. У таких пациентов выше предполагаемая продолжительность жизни и, соответственно, они неизбежно столкнутся с истощением терапевтического эффекта леводопы, а также будут страдать от моторных флуктуаций и дискинезий. При терапии пожилых людей и в поздней стадии болезни Паркинсона агонисты рецепторов дофамина целесообразно применять совместно с каждой дозой леводопы. Комбинированная терапия позволяет снизить дозу леводопы на 10 — 30%. В результате ослабляются флуктуации двигательных симптомов, и сокращается продолжительность дискинезий «конца дозы».

Таблица 35. Влияние агонистов на рецепторы дофамина

Препарат	Тип рецепторов дофамина
	D1	D2	D3	D4	D5
Эрголиновые препараты
Бромокриптин	+	++	+	+	+
Лизурид	±	++	++	++	?
Перголид	+	+++	+++	+++	+
Каберголин	+	++	++	+	?
Неэрголиновые препараты
Пирибедил	—	+++	+++	++	+
Прамипексол	—	+++	+++	++	+
Ропинирол	—	++	+++	++	?

Примечание. Подтипы рецепторов дофамина D₁ и D₅ принадлежат к группе D₁ (повышают активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, открывают кальциевые каналы); подтипы D₂, D₃ и D₄ относятся к группе D₂ (снижают активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, проницаемость кальциевых каналов, открывают каналы для выхода ионов калия).

Агонисты рецепторов дофамина, в отличие от леводопы, характеризуются длительным периодом полуэлиминации (от 5 — 6 до 24 ч), не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание из кишечника и проникновение через гематоэнцефалический барьер.

БРОМОКРИПТИН (ЛАКТОДЕЛЬ, ПАРЛОДЕЛ) и ЛИЗУРИД (ДОПЕРГИН, ЛИЗЕНИЛ) — полные агонисты D₂-рецепторов дофамина и частичные агонисты D₁-рецепторов. Тормозят секрецию пролактина, подавляют физиологическую лактацию, нормализуют менструальную функцию, уменьшают выделение гормона роста.

Бромокриптин при приеме внутрь в суточной дозе 30 мг вызывает у 1/3 больных стойкое и существенное клиническое улучшение в течение одного года. При увеличении дозы до 40 мг/сут. монотерапию бромокриптином иногда удавалось продолжать в течение 4 — 5 лет, но при этом развивались тяжелые побочные эффекты. Лизурид вводят в вену в дополнение к препаратам леводопы для уменьшения двигательных флуктуаций.

ПЕРГОЛИД (ПЕРМАКС) в равной степени активирует D₁- и D₂-рецепторы дофамина. Его применение на ранней стадии болезни Паркинсона приводит к существенному улучшению у половины больных, через три года лечебный эффект сохраняется у трети пациентов. Реакция на агонисты рецепторов дофамина носит индивидуальный характер: некоторые больные отмечают улучшение при переходе с бромокриптина на перголид, другие — при обратном переходе.

Производное пиперазина ПИРИБЕДИЛ (ПРОНОРАН) является агонистом D₂- и D₃-рецепторов дофамина, равным по эффективности препаратам леводопы. У больных в ранней стадии болезни Паркинсона он уменьшает ригидность, олигокинезию и тремор на 30 — 50 % от исходного уровня, улучшает настроение, когнитивные и психомоторные функции. Пирибедил активирует рецепторы дофамина не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Такой эффект проявляется восстановлением памяти и внимания, что позволяет назначать пирибедил пожилым людям без экстрапирамидных расстройств.

Производное бензотиазола ПРАМИПЕКСОЛ (МИРАПЕКС) преимущественно действует на D₃-подтип D₂-рецепторов дофамина. Он стимулирует рецепторы эффективнее других агонистов (в такой же степени как сам дофамин), устраняет тремор и постуральные нарушения, оказывает антидепрессивное влияние, повышая активность D₃-рецепторов в лимбической системе. В суточных дозах 1,5 — 4,5 мг прамипексол ослабляет симптомы болезни Паркинсона в течение 2 — 4 лет, что дает возможность отсрочить назначение леводопы и снизить риск развития моторных флуктуаций и дискинезий.

РОПИНИРОЛ (РЕКВИП) активно взаимодействует с D₂- и D₃-рецепторами, включая пресинаптические ауторецепторы. Препарат обеспечивает адекватную коррекцию симптомов болезни Паркинсона у 60 % больных на протяжении трех лет.

Селегилин, энтакапон и агонисты рецепторов дофамина эрголиновой природы вызывают у 10 — 30 % больных тошноту, рвоту, запор, ортостатическую гипотензию, аритмию, спутанность сознания, галлюцинации. При длительной терапии возникает опасность фиброза легких и забрюшинного пространства, желудочного кровотечения, ишемии органов из-за спазма сосудов, усиления либидо. Редким осложнением терапии эрголиновыми производными является эритромелалгия — покраснение, болезненность и припухлость рук и ног, иногда с суставной болью. Неэрголиновые агонисты рецепторов дофамина лишь изредка вызывают фиброз, гастроинтестинальные и сердечно-сосудистые проблемы. При применении прамипексола иногда возникают нейропсихические нарушения — галлюцинации и непреодолимая сонливость. Описано несколько случаев, когда больные, принимавшие прамипексол, засыпали за рулем автомобиля. Наименее токсичными дофаминомиметиками являются пирибедил и ропинирол.

Ингибиторы ферментов и агонисты рецепторов дофамина противопоказаны при судорожных состояниях, не связанных с дефицитом дофамина в ЦНС, — хорее Гентингтона и эссенциальном треморе. Бромокриптин не назначают при эндогенных психозах, тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, злокачественных новообразованиях молочных желез, токсикозе беременности, в первые 3 мес. беременности, в период лактации, детям до 15 лет. Лизурид опасен при желудочно-кишечных кровотечениях, язвенной болезни, психозах, сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде, расстройствах периферического кровообращения, нарушениях функций печени и почек, беременности. Дозу и частоту приема прамипексола снижают на фоне почечной недостаточности.

При лекарственном паркинсонизме дофаминомиметики неэффективны.