- •Раздел I 10
- •Раздел II 49
- •Раздел III 57
- •Раздел IV 116
- •Раздел V 250
- •Раздел VI 358
- •Введение
- •РазделI общая фармакология
- •Лекция 1 фармакокинетика. Всасывание и пути введения лекарственных средств
- •Всасывание лекарственных средств
- •Биодоступность лекарственных средств
- •Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей:
- •2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути
- •3. Ректальный путь
- •Парентеральные пути введения
- •1. Введение под кожу
- •2. Введение в мышцы
- •3. Введение в вену
- •4. Введение в артерии
- •5. Внутрисердечный путь
- •6. Внутрикостный путь
- •7. Субарахноидальный и эпидуральный пути
- •8. Ингаляционный путь
- •9. Накожный путь
- •Лекция 2 распределение лекарственныхсредств в организме
- •Депонирование лекарственных средств
- •Реакции метаболической трансформации Окисление
- •Восстановление
- •Конъюгация
- •Индивидуальные особенности биотрансформации
- •Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях
- •Экскреция лекарственных средств
- •Взаимодействие лекарственных средств с циторецепторами
- •Виды действия лекарственных средств Местное и резорбтивное действие
- •Прямое и косвенное действие
- •Обратимое и необратимое действие
- •Главное и побочное действие
- •Избирательное (элективное) действие
- •Лекция 6
- •Фармакодинамика (Продолжение)
- •Эффекты при повторном приеме лекарственных средств
- •Кумуляция
- •Привыкание (толерантность)
- •Фармакокинетические механизмы привыкания
- •Фармакодинамические механизмы привыкания
- •Пристрастие
- •Синдром отдачи
- •Синдром отмены
- •Сенсибилизация
- •Эффекты при совместном приеме лекарственных средств
- •Синергизм
- •Антагонизм
- •Синерго-антагонизм
- •Зависимость действия лекарственных средств от дозы
- •Терапевтические дозы:
- •Токсические дозы:
- •Летальные дозы:
- •Виды фармакотерапии
- •РазделIi
- •Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию
- •Лекция 7
- •Местные анестетики
- •Механизм действия
- •Препараты местных анестетиков
- •Применение местных анестетиков Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия
- •Проводниковая анестезия
- •Спинномозговая анестезия
- •Инфильтрационная анестезия
- •Резорбтивное действие местных анестетиков Влияние на нервную систему
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы
- •Отравление кокаином
- •Рефлекторное действие
- •Показания к применению
- •Раздражающие средства растительного происхождения
- •Синтетические раздражающие средства
- •Строение и функции синапсов
- •Адренергические синапсы
- •Адренорецепторы
- •Лекция 10 адреномиметики
- •Связь химической структуры адреномиметиков - производных фенилалкиламина с фармакологическим действием
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердце
- •Влияние на артериальное давление
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Влияние на метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Избирательные -адреномиметики прямого действия
- •Избирательные β2-адреномиметики
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему, органы с гладкой мускулатурой и метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Лекция 11
- •Фентоламин блокирует рецепторы серотонина и калиевые каналы мембран, уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, тормозит секрецию инсулина.
- •Лекция 12
- •Фармакологические эффекты и применение Антиангинальное действие
- •Гипотензивное действие
- •Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов
- •Препараты группы β-адреноблокаторов
- •Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
- •Холинорецепторы
- •Лекция 15 антихолинэстеразные средства
- •Третичные амины
- •Четвертичные амины
- •Необратимые блокаторы холинэстеразы
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие
- •Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов холинэстеразы Заболевания нервной системы
- •Миастения
- •Атония гладких мышц
- •Декураризация
- •Острое отравление фос
- •Неотложная помощь при интоксикации фос:
- •Лекция 16
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Синтетические м-холиноблокаторы
- •Применение м-холиноблокаторов Потенцированный наркоз
- •Вестибулярные расстройства
- •Аритмии
- •Хроническая обструктивная болезнь легких
- •Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Спазм гладкой мускулатуры
- •Острое отравление атропином
- •Лекция 17 ганглиоблокаторы
- •Эффекты блокады симпатических ганглиев Ортостатическая гипотензия
- •Эффекты блокады парасимпатических ганглиев Тахикардия
- •Расслабление гладких мышц бронхов, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей
- •Снижение секреторной функции потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез и секреции желудочного сока
- •Лекция 18
- •Деполяризующие миорелаксанты (лептокураре)
- •Применение миорелаксантов
- •Осложнения при применении миорелаксантов
- •Частота злокачественной гипертермии у детей — 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых — 1 на 100000.
- •Неодинаковая реакция структур цнс на действие общих анестетиков приводит к последовательному развитию стадий наркоза. Классические четыре стадии наркоза вызывает эфир:
- •Газовый наркоз
- •Лекция 20 неингаляционные наркозные средства
- •Лекция 21 спирт этиловый
- •Местное действие спирта этилового
- •Рефлекторное действие спирта этилового
- •Резорбтивное действие спирта этилового
- •Токсикокинетика спирта этилового
- •Влияние спирта этилового на цнс
- •Влияние спирта этилового на сердечно-сосудистую систему
- •Характеристика снотворных средств Производные бензодиазепина
- •Производные циклопирролона и имидазопиридина
- •Производные алифатического ряда
- •Производные этаноламина
- •Отравление снотворными средствами Острое отравление
- •Хроническое отравление
- •Лекция 23 противоэпилептические средства
- •Принципы лечения эпилепсии
- •Характеристика противоэпилептических средств Лекарственные средства, эффективные при тонико-клонических и парциальных припадках
- •Лекарственные средства, эффективные при абсансах
- •Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром
- •Новые противоэпилептические средства
- •Лекция 24 фармакотерапия дегенеративных заболеваний цнс
- •Противопаркинсонические средства
- •Дофаминомиметики
- •Антагонисты nmda-рецепторов глутаминовой кислоты
- •Центральные м-холиноблокаторы
- •Лекарственные средства для лечения болезни альцгеймера
- •Нейропротекторы
- •Вазодилататоры
- •Противовоспалительные средства
- •Антиамилоидные стратегии терапии
- •Лекарственные средства для лечения хореи гентингтона
- •Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза
- •Лекция 25 лекарственные средства для лечения мигрени
- •Лечение мигрени
- •Алкалоиды спорыньи
- •Селективные агонисты рецепторов серотонина
- •Лекция 26 седативные средства
- •Бромиды
- •Растительные седативные средства
- •Лекция 27 наркотические (опиоидные) анальгетики
- •Опиоидные рецепторы
- •Влияние на цнс Кора больших полушарий
- •Гипоталамус и железы внутренней секреции
- •Средний мозг
- •Продолговатый мозг Дыхательный центр
- •Центр блуждающего нерва
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Фармакокинетика
- •Острое отравление морфином
- •Хроническое отравление наркотическими анальгетиками
- •Лекция 28 ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства)
- •Ингибирование молекул клеточной адгезии
- •Иммунотропное действие
- •В последнее время полагают, что ненаркотические анальгетики оказывают не только периферическое, но и центральное обезболивающее действие:
- •Жаропонижающее действие
- •Особенности действия и фармакокинетики препаратов
- •Лекция 29 психотропные средства. Нейролептики
- •1. Нейролептики (греч. Neuron - нерв,lepticos — способный воспринимать), илиАнтипсихотические средства
- •2. Транквилизаторы (лат. Tranquillium - спокойствие, покой), или анксиолитики(лат. Anxius - тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. Lysis - растворение)
- •3. Антидепрессанты (греч. Anti- против, лат. Depressio— подавление)
- •5. Ноотропные средства (греч. Noos - душа, мысль, tropos - направление)
- •6. Нормотимические средства (соли лития)
- •Химическое строение
- •1. Производные фенотиазина
- •2. Производные тиоксантена
- •3. Производные бутирофенона
- •4. Производные замещенного бензамида
- •Психоседативное действие
- •Влияние на вегетативные функции Гипотермическое действие
- •Противорвотное действие
- •Ортостатическая гипотензия
- •Влияние на сердечную деятельность
- •Изменение секреции гормонов
- •Блокада м-холинорецепторов
- •Влияние на моторику
- •1. Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом
- •2. Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом
- •3. Производные тиоксантена
- •4. Производное бутирофенона
- •Антипсихотические нейролептики — дофаминоблокаторы
- •1. Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
- •2. Производное бутирофенона
- •3. Производные замещенного бензамида сулыпирид
- •Атипичные нейролептики
- •Лекция 30
- •Психоседативное влияние
- •Активирующее влияние
- •Нейровегетотропное действие
- •Особенности действия, применение, фармакокинетика и побочные эффекты
- •Лекция 31 антидепрессанты
- •Ингибиторы нейронального захвата моноаминов
- •Неизбирательные блокаторы нейронального захвата
- •Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина
- •Ингибиторы мао
- •Имао с необратимым действием
- •Атипичные антидепрессанты
- •Лекция 32 нормотимические средства (соли лития)
- •Лекция 33
- •Влияние на нейрофизиологические процессы Повышение бодрствования мозга
- •Повышение змоционально-мотивационного реагирования
- •Оживление движений
- •Влияние на психофизиологические процессы
- •Препараты психомоторных стимуляторов
- •Производные фенилалкиламина
- •Производные ксантина
- •Психостимуляторы-адаптогены
- •Эффекты, механизм действия и применение
- •Лекция 34 ноотропные средства. Актопротекторы ноотропные средства
- •Механизм действия
- •Ноотропные средства, имеющие структуру гамк, оказывают противогипоксический эффект, модифицируя биохимические реакции гамк-шунта.
- •Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов
- •Применение и особенности действия препаратов
- •Актопротекторы
- •Камфора
- •Виды действия камфоры Местное действие
- •Рефлекторное действие
- •Резорбтивное действие
- •Этимизол
- •Стрихнин
- •Фармакодинамика сердечных гликозидов в терапевтических дозах Влияние на сердце
- •Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
- •Влияние на электролитный обмен миокарда
- •Отрицательное дромотропное действие
- •Влияние на гемодинамику
- •Мочегонное действие
- •Фармакокинетика
- •Неполярные липофильные сердечные гликозиды
- •Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности
- •Полярные водорастворимые сердечные гликозиды
- •Лекция 37
- •Принципы назначения
- •Кардиальные симптомы
- •Внекардиальные симптомы
- •Диспепсические нарушения:
- •Лечение отравления
- •Нестероидные кардиотонические средства
- •Патогенез аритмий
- •Нарушение импульсообразования
- •Круговая волна возбуждения
- •Классификация противоаритмических средств
- •Iкласс - блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
- •IAкласс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие эрп
- •IBкласс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие эрп
- •Iс класс — блокаторы натриевых каналов, имеющие различное влияние на эрп
- •Лекция 39 противоаритмические средства (препараты II — V классов)
- •Iiкласс -β-адреноблокаторы
- •Средства с мембраностабилизирующим действием:
- •Средства с внутренней адреномиметической активностью:
- •Кардиоселективные средства:
- •Iiiкласс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие эрп
- •Vкласс - брадикардические средства
- •В нисходящем колене петли нефронареабсорбируется вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.
- •В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцах участвуют гормоны:
- •Типы транспорта веществ в почках
- •1. Пассивная диффузия
- •2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов
- •Классификация По характеру мочегонного эффекта:
- •По локализации мочегонного действия в нефроне:
- •По силе мочегонного действия
- •Диуретики, повышающие фильтрацию в клубочках Диметилксантины
- •Диуретики. Тормозящие реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах Ингибиторы карбоангидразы
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона Осмотические диуретики
- •Лекция 41 мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики) диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах
- •Гидрохлортиазид, стимулируя секрецию ренина → образование ангиотензина II→ секрецию альдостерона, не вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
- •Антагонисты альдостерона
- •Блокаторы натриевых каналов
- •Лекция 42 вазопрессин
- •Физиология вазопрессина
- •Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина
- •Лекция 43 противоподагрические средства
- •Лекция 44 антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)
- •Нитраты
- •Молсидомин
- •Блокаторы кальциевых каналов
- •Средства метаболической терапии
- •Классификация
- •Агонисты имидазолиновых i1-рецепторов
- •Центральные 2-адреномиметики
- •Лекция 46 антигипертензивные средства (продолжение) вазодилататоры
- •Блокаторы кальциевых каналов
- •Активаторы калиевых каналов
- •Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности плазменной рас:
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности тканевой рас:
- •Блокаторы рецепторов ангиотензина II
- •Ингибиторы вазопептидазы
- •Характеристика липопротеинов
- •Статины
- •Секвестранты желчных кислот
- •Кислота никотиновая
- •Фибраты
- •РазделVi
- •Лекарственные средства, влияющие на систему крови
- •Лекция 49
- •Антиагреганты
- •Блокаторы рецепторов на тромбоцитах
- •Лекция 50 антикоагулянты
- •Антикоагулянты прямого действия (ингибиторы тромбина)
- •Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:
- •Антикоагулянты непрямого действия
- •Лекция 51 лекарственные средства, влияющие на фибринолиз стимуляторы фибринолиза (тромболитические средства)
- •Фибриннеспецифические тромболитические средства
- •Активаторы плазминогена
- •Фибринспецифические тромболитические средства — активаторы плазминогена
- •Ланотеплаза — делеционный мутант ретеплазы с дополнительной заменой аминокислот.
- •Ингибиторы фибринолиза
- •Лекция 52 стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витаминb12, кислота фолиевая) витамин b12
- •Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности [Хьюз э. Бернард Шоу (серия биографий «Жизнь замечательных людей») — м., 1968].
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение, побочные эффекты
- •Профилактическое применение витамина в12 оправдано у строгих вегетарианцев, при удалении желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы один раз в месяц.
- •Кислота фолиевая
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение
- •В медицинской практике используют синтетический препарат кислоты фолиевой для приема внутрь. Она входит также в состав многих поливитаминных средств.
- •Терапия препаратами железа
- •Препараты железа для приема внутрь
- •Токсическое действие препаратов железа
- •Отравление препаратами железа
- •Известны следующие гемопоэтические факторы: эритропоэтин (еро)
- •Фактор стволовых клеток (skf)
- •Интерлейкины-1-12
- •Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (gm-csf)
- •Факторы роста миелоидных клеток
- •Лекция 54 фармакологическая несовместимость
- •Фармакокинетическая несовместимость
- •Несовместимость при всасывании
- •1. Изменение рН среды, из которой происходит всасывание:
- •2. Изменение интенсивности перистальтики кишечника:
- •3. Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств:
- •4. Изменение функции гликопротеина р26:
- •2. Изменение проницаемости клеточных мембран:
- •3. Расширение области распространения лекарственных средств в органе.
- •Несовместимость при биотрансформации
- •Несовместимость при экскреции
- •Фармакодинамическая несовместимость
- •Несовместимость вследствие синергизма
- •1. Превращение терапевтических эффектов в токсические, превышение предела работоспособности клеток и органов:
- •2. Извращение фармакологических эффектов:
- •3. Усиление побочных эффектов лекарственных средств:
- •Несовместимость вследствие физиологического антагонизма лекарственных средств:
Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:
активирует липопротеидлипазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности);
тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепарина:
иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- иВ-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);
связывание гистамина и активация гистаминазы;
ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;
торможение избыточного синтеза альдостерона;
повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона);
обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотензивное, мочегонное, калийсберегающее, гипогликемическое действие.
В 1980-е годы было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в тонком кишечнике пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин связывается с гепарин-нейтрализующими белками (гликопротеины, фактор 4 тромбоцитов), а также с гепаритиновыми рецепторами на эндотелии и макрофагах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из организма почками. Период
полуэлиминации равен 50 — 60 мин. Этот показатель укорачивается при курении, тромбоэмболии легочной артерии, гепатоцеллюлярном некрозе, удлиняется при хронической почечной и печеночной недостаточности.
Лекарственный препарат гепарин получают из кишечника свиней и легких крупного рогатого скота Свиной гепарин более активен, так как сильнее и длительнее инактивирует фактор Ха, реже вызывает тромбоцитопению. Натриевая и кальциевая соли гепарина обладают одинаковой клинической эффективностью, однако натриевая соль приводит к образованию гематом в месте инъекции у 3,6 % больных, кальциевая соль — у 4,5 % Коммерческие препараты гепарина отличаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды, поэтому их дозы выражают не в граммах, а в международных единицах.
Спектр клинического использования гепарина широкий. Его применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей, лечения острой тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, периферических тромбозов, ишемического (тромбоэмболического) инсульта, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Гепарин назначают с профилактической целью у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском тромбоза сосудов нижних конечностей, а также при гемодиализе, операциях с искусственным кровообращением, ревматизме, бронхиальной астме, гломерулонефрите, фибрилляции предсердий до и после операции кардиоверсии.
С лечебной целью гепарин вливают в вену в виде болюса и капельно, для профилактики вводят под кожу. Контроль осуществляют измерением АЧТВ или времени свертывания крови. Эти показатели допустимо увеличивать соответственно в 1,5 — 2 раза (до 30 — 35 с) и 2 — 2,5 раза (до 11 — 14 мин). Исследуют также тромбоэластограмму.
Стабильный результат терапии достигается при непрерывном внутривенном капельном вливании гепарина с помощью автоматической капельницы (инфузомат). Действие при внутривенном введении наступает немедленно, после инъекции под кожу — через 30 мин. Продолжительность эффекта — 4 — 6 ч.
Натриевую соль гепарина в форме геля ЛИОТОН 1000 наносят на кожу при тромбофлебите поверхностных вен, хронической варикозной болезни, асептических инфильтратах, ушибах, подкожных гематомах. При местном действии гепарин подавляет воспаление, боль, уменьшает тромбообразование.
Самое частое осложнение терапии гепарином — кровотечения (при использовании гепарина в малых дозах — у 5 — 10 % больных, при введении в больших дозах — у 10 — 33 %). Риск кровотечений повышается при частом прерывистом назначении, неадекватном контроле над показателями свертывания крови, почечной и печеночной недостаточности, сочетании с кислотой ацетилсалициловой и тромболитическими средствами, у пожилых больных
Для остановки кровотечений используют химический антагонист гепарина — положительно заряженный белок ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ. Этот препарат вводят в вену, 1 мг протамина связывает 100 ЕД гепарина Следует помнить, что протамина сульфат может вызывать анафилактический шок, при передозировке усиливает кровотечение. Комплекс гепарина и протамина, освобождая тромбоксан А2 вызывает легочную гипертензию и правожелудочковую сердечную недостаточность.
У 6 — 16 % больных, получающих гепаринотерапию, возможно развитие тромбоцитопении. Умеренная тромбоцитопения возникает на 2 — 4-й дни и обусловлена задержкой тромбоцитов в депо. Опасная тромбоцитопения появляется между 6-м и 12-м днями лечения. Ее патогенез — образование иммуноглобулинов IGG и IGM против тромбоцитов. Тромбоцитарные агрегаты вызывают некроз кожи, гангрену конечностей, инфаркт миокарда, эмболию сосудов легких. Гепаринотерапию отменяют, если количество тромбоцитов в крови снижается вдвое по отношению к исходному уровню.
Другие побочные эффекты гепарина — аллергические реакции (кожная сыпь, артралгия, миалгия), гематомы в месте инъекций, обратимая алопеция (облысение), остеопороз, гипоальдостеронизм, рост в крови активности ферментов печеночного происхождения.
Отмена гепарина у больных нестабильной стенокардией создает опасность острого инфаркта миокарда. Для профилактики этого осложнения рекомендуют после прекращения введения гепарина принимать кислоту ацетилсалициловую в малых дозах.
Антикоагулянты прямого действия противопоказаны при индивидуальной непереносимости, внутренних кровотечениях, недавнем (в течение 10 дней) кровотечении, геморрагическом инсульте (в том числе в анамнезе), недавней (в течение двух месяцев) травме или операции на головном и спинном мозге, недавней (в течение 10 дней) травме или операции с повреждением внутренних органов, геморрагическом диатезе, неконтролируемой артериальной гипертензии (АД выше 180/120 мм рт. ст.), ортостатической гипотензии, подозрении на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит, остром перикардите, инфекционном эндокардите, диабетической геморрагической ретинопатии, тяжелой тромбоцитопении, печеночной и почечной недостаточности, лучевой терапии. Антикоагулянты этой группы с осторожностью применяются при беременности.
Преимущества по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) имеет НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ГЕПАРИН (НМГ). НМГ получают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильтрацией, частичной деполимеризацией НФГ.
НМГ обладает молекулярной массой меньше 7 кДа, поэтому способен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1 или 2:1, у НФГ — 1:1. Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10 — 100 раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент превращения протромбина в тромбин — протромбокиназу; 1 ЕД фактора Ха участвует в образовании 50 ЕД тромбина.
НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, стимулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа и липопротеин-ассоциированного ингибитора свертывания.
Особенности фармакокинетики НМГ следующие:
биодоступность при инъекции под кожу достигает 90 % (у препаратов НФГ - 15-20 %);
связь с гепарин-нейтрализующими белками крови, эндотелием и макрофагами незначительная;
период полуэлиминации составляет 1,5 — 4,5 ч, длительность действия — 8 — 12 ч (вводят 1 — 2 раза в сутки).
Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4 — 6,5 кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффекту (табл. 81).
НМГ применяют по тем же показаниям, что и НФГ. НМГ эффективнее предупреждает венозный тромбоз и эмболию легочной артерии у ортопедических больных, оказывает лечебное действие при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q. НМГ вводят под кожу без регулярного контроля показателей свертывания крови.
НМГ реже НФГ вызывает кровотечения и тромбоцитопению.
В последние годы созданы новые препараты гликозаминогликанов — сулодексид и данапароид.
СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ) содержит два гликозаминогликана слизистой оболочки кишечника свиней, — дерматана сульфат (20%) и быструю фракцию гепарина (80%). Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7 кДа, но в отличие от НМГ богата эфирносульфатными группами. Препарат эффективен при приеме внутрь, введении в мышцы и вену (под контролем АЧТВ и протромбинового времени). Показан для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после острого инфаркта миокарда, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. Сулодексид вызывает геморрагические осложнения только у 0,5 — 1,3 % больных.
ДАНАПАРОИД (ЛОМОПАРИН, ОРГАРАН) — смесь гликозаминогликанов слизистой оболочки кишечника свиней: НМГ, гепарана сульфата (80%), дерматана сульфата и хондроитина. Средняя молекулярная масса данапароида — 6,5 кДа, соотношение активности против фактора Ха и тромбина равно 20:1. При введении под кожу препарат обладает биодоступностью 100%, его период полуэлиминации — 14 ч. Показания к применению данапароида такие же, как у сулодексида. Терапия протекает без геморрагических и тромбоцитопенических осложнений.
Таблица 81. Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина
Препарат |
Коммерческие названия |
Молекулярная масса, кДа |
Отношение активности против фактора Ха и против тромбина |
Период полуэлиминации, мин |
ДАЛЬТЕПАРИН-НАТРИЙ |
ФРАГМИН |
5 |
2:1 |
119 — 139 |
НАДРОПАРИН-КАЛЬЦИЙ |
ФРАКСИПАРИН |
4,5 |
3,2:1 |
132 — 162 |
РЕВИПАРИН-НАТРИЙ |
КЛИВАРИН |
4 |
3,5:1 |
? |
ЭНОКСАПАРИН-НАТРИЙ |
КЛЕКСАН |
4,5 |
3,7:1 |
129 — 180 |
АРДЕПАРИН |
|
6,2 |
2:1 |
200 |
ЛОГИПАРИН |
|
4,85 |
1,9:1 |
111 |
ПАРНАПАРИН |
|
5 |
2,4:1 |
? |
САНДОПАРИН |
|
6,3 |
? |
? |