Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз был описан в 1847 г. F. Аran. Первично поражаются мотонейроны передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга (центры тройничного, лицевого, подъязычного нервов), а также пирамидные клетки коры больших полушарий, ответственные за эфферентную регуляцию мотонейронов. Заболеваемость составляет 2 — 5 на 100 000 населения, мужчины страдают в 1,5 раза чаще женщин. Средний возраст заболевших — 50 — 70 лет. Наблюдаются быстро прогрессирующая мышечная слабость, атрофия и фасцикуляция скелетных мышц, спастичность, тихая, нечеткая, замедленная речь с повторением отдельных звуков, нарушения жевания и глотания, слюнотечение, дыхательные расстройства. Чувствительность, движения глазных яблок и вегетативные функции сохраняются. Смерть наступает через 2 — 4 года от дыхательной недостаточности.

При патоморфологическом исследовании выявляются атрофия и гибель мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга (сохранены центры глазодвигательного нерва). Серьезно повреждаются пирамидные нейроны в Vслое моторной коры, дающие начало нисходящему кортикоспинальному тракту. При наследственных формах страдают столбы Кларка и задние рога спинного мозга.

90 % случаев бокового амиотрофического склероза спорадические. Этиология связана с хронической интоксикацией свинцом, алюминием, персистенцией вирусов полиомиелита, клещевого энцефалита, ретровирусов, действием прионов, аутоиммунными нарушениями. При западно-тихоокеанской форме, распространенной на острове Гуам, поражение двигательных нейронов сочетается с комплексом паркинсонизм — деменция. Аборигены Гуама — индейцы племени чаморро употребляют в пищу семена и листья сагового дерева, содержащие нейротоксические вещества (β-N-метиламино-L-аланин, гликозид циказин). У 5 — 10% заболевших боковой амиотрофический склероз носит семейный характер с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным наследованием.

У больных нарушается нейрональный захват возбуждающего медиатора — глутаминовой кислоты в передних рогах спинного мозга, моторных зонах ствола головного мозга и коры больших полушарий (эксайтотоксический эффект). Исследования с помощью высокоаффинных антител показали, что при боковом амиотрофическом склерозе снижается содержание одного из типов глутаматтранспортных белков (ЕААТ₂) в астроцитах. В чувствительных к поражению ядрах тройничного, лицевого и подъязычного нервов данный транспортный белок представлен в значительно меньшем количестве, чем в резистентных к патологии ядрах глазодвигательного нерва. Дефицит белкаЕААТ₂ обусловлен мутацией кодирующего его гена (в том числе при спорадических случаях). Возбуждение глутаматергических синапсов уменьшает экспрессию рецепторов к андрогенам (среди больных преобладают мужчины), тиреотропин-рилизинг гормону, холинорецепторов.

При боковом амиотрофическом склерозе ускоряется деградация микротрубочек в системе аксонального транспорта, снижается синтез ингибиторов протеаз и факторов роста нервов. Особая роль в патогенезе заболевания отводится свободно-радикальному соединению — окиси азота (NO).NO-синтаза активируется кальцийзависимым кальмодулином при возбужденииNMDA-peцепторов глутаминовой кислоты.

Семейные формы бокового амиотрофического склероза обусловлены мутацией гена в 21-й хромосоме. Этот ген кодирует синтез фермента антиоксидантной защиты — Cu/Zn-зависимой супероксиддисмутазы-1. Мутантная изоформа супероксиддисмутазы, выполняя функцию пероксидазы, стимулирует свободно-радикальное окисление.

Для патогенетического лечения бокового амиотрофического склероза применяют РИЛУЗОЛ — блокатор натриевых каналов пресинаптической мембраны глутаматергических синапсов, тормозящий выделение глутаминовой кислоты. Он является также антагонистом NMDA- и АМРA-рецепторов глутаминовой кислоты. При терапии рилузолом снижается летальность больных на 35 %, но не замедляется прогрессирование мышечной слабости. Препарат более эффективен у пациентов, страдающих в начальной стадии заболевания от бульварных нарушений. Побочное действие рилузола проявляется астенией, головокружением, тошнотой, повышением в крови активности аминотрансфераз.

Представляется перспективным изучение лечебного действия нового препарата, получившего название ФЛУПИРТИН. Этот неопиоидный анальгетик (производное аминопиридина), блокируя NMDA-рецепторы, предотвращает гибель нейронов, вызываемую свинцовой интоксикацией, прионовыми белками и ретровирусами.

На начальном этапе клинических испытаний при боковом амиотрофическом склерозе находятся нейротрофические факторы (инсулиноподобный фактор роста-1, мозговой и глиальный нейротрофические факторы), антиоксиданты (витамин Е), ингибиторы протеаз (₁-антихимотрипсин, протеазнектин-1).

При боковом амиотрофическом склерозе возникает спастичность по типу «складного ножа». Она сопровождается болью, дискомфортом, ограничением движений. Повышение тонуса скелетных мышц обусловлено утратой тормозящего контроля со стороны головного мозга за деятельностью мотонейронов спинного мозга, что ведет к растормаживанию моносинаптических сухожильных рефлексов. При нарушенной функции глутаматергической пирамидной системы повышается тонус мышц — разгибателей ног и мышц — сгибателей рук. При поражении вестибулоспинального пути и нисходящих адренергических проводящих путей усиливается сгибание во всех конечностях, легкое раздражение кожи вызывает генерализованный мышечный спазм. Для уменьшения спастичности используют миорелаксанты центрального действия — агонист ГАМК_В-рецепторов БАКЛОФЕН (ЛИОРЕЗАЛЬ) и транквилизаторы группы бензодиазепина.

Интенсивные исследования по проблеме бокового амиотрофического склероза позволяют надеяться и клиницисту, и больному, что это заболевание перестанет быть фатальным.