- •Раздел I 10
- •Раздел II 49
- •Раздел III 57
- •Раздел IV 116
- •Раздел V 250
- •Раздел VI 358
- •Введение
- •РазделI общая фармакология
- •Лекция 1 фармакокинетика. Всасывание и пути введения лекарственных средств
- •Всасывание лекарственных средств
- •Биодоступность лекарственных средств
- •Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей:
- •2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути
- •3. Ректальный путь
- •Парентеральные пути введения
- •1. Введение под кожу
- •2. Введение в мышцы
- •3. Введение в вену
- •4. Введение в артерии
- •5. Внутрисердечный путь
- •6. Внутрикостный путь
- •7. Субарахноидальный и эпидуральный пути
- •8. Ингаляционный путь
- •9. Накожный путь
- •Лекция 2 распределение лекарственныхсредств в организме
- •Депонирование лекарственных средств
- •Реакции метаболической трансформации Окисление
- •Восстановление
- •Конъюгация
- •Индивидуальные особенности биотрансформации
- •Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях
- •Экскреция лекарственных средств
- •Взаимодействие лекарственных средств с циторецепторами
- •Виды действия лекарственных средств Местное и резорбтивное действие
- •Прямое и косвенное действие
- •Обратимое и необратимое действие
- •Главное и побочное действие
- •Избирательное (элективное) действие
- •Лекция 6
- •Фармакодинамика (Продолжение)
- •Эффекты при повторном приеме лекарственных средств
- •Кумуляция
- •Привыкание (толерантность)
- •Фармакокинетические механизмы привыкания
- •Фармакодинамические механизмы привыкания
- •Пристрастие
- •Синдром отдачи
- •Синдром отмены
- •Сенсибилизация
- •Эффекты при совместном приеме лекарственных средств
- •Синергизм
- •Антагонизм
- •Синерго-антагонизм
- •Зависимость действия лекарственных средств от дозы
- •Терапевтические дозы:
- •Токсические дозы:
- •Летальные дозы:
- •Виды фармакотерапии
- •РазделIi
- •Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию
- •Лекция 7
- •Местные анестетики
- •Механизм действия
- •Препараты местных анестетиков
- •Применение местных анестетиков Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия
- •Проводниковая анестезия
- •Спинномозговая анестезия
- •Инфильтрационная анестезия
- •Резорбтивное действие местных анестетиков Влияние на нервную систему
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы
- •Отравление кокаином
- •Рефлекторное действие
- •Показания к применению
- •Раздражающие средства растительного происхождения
- •Синтетические раздражающие средства
- •Строение и функции синапсов
- •Адренергические синапсы
- •Адренорецепторы
- •Лекция 10 адреномиметики
- •Связь химической структуры адреномиметиков - производных фенилалкиламина с фармакологическим действием
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердце
- •Влияние на артериальное давление
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Влияние на метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Избирательные -адреномиметики прямого действия
- •Избирательные β2-адреномиметики
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему, органы с гладкой мускулатурой и метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Лекция 11
- •Фентоламин блокирует рецепторы серотонина и калиевые каналы мембран, уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, тормозит секрецию инсулина.
- •Лекция 12
- •Фармакологические эффекты и применение Антиангинальное действие
- •Гипотензивное действие
- •Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов
- •Препараты группы β-адреноблокаторов
- •Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
- •Холинорецепторы
- •Лекция 15 антихолинэстеразные средства
- •Третичные амины
- •Четвертичные амины
- •Необратимые блокаторы холинэстеразы
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие
- •Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов холинэстеразы Заболевания нервной системы
- •Миастения
- •Атония гладких мышц
- •Декураризация
- •Острое отравление фос
- •Неотложная помощь при интоксикации фос:
- •Лекция 16
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Синтетические м-холиноблокаторы
- •Применение м-холиноблокаторов Потенцированный наркоз
- •Вестибулярные расстройства
- •Аритмии
- •Хроническая обструктивная болезнь легких
- •Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Спазм гладкой мускулатуры
- •Острое отравление атропином
- •Лекция 17 ганглиоблокаторы
- •Эффекты блокады симпатических ганглиев Ортостатическая гипотензия
- •Эффекты блокады парасимпатических ганглиев Тахикардия
- •Расслабление гладких мышц бронхов, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей
- •Снижение секреторной функции потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез и секреции желудочного сока
- •Лекция 18
- •Деполяризующие миорелаксанты (лептокураре)
- •Применение миорелаксантов
- •Осложнения при применении миорелаксантов
- •Частота злокачественной гипертермии у детей — 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых — 1 на 100000.
- •Неодинаковая реакция структур цнс на действие общих анестетиков приводит к последовательному развитию стадий наркоза. Классические четыре стадии наркоза вызывает эфир:
- •Газовый наркоз
- •Лекция 20 неингаляционные наркозные средства
- •Лекция 21 спирт этиловый
- •Местное действие спирта этилового
- •Рефлекторное действие спирта этилового
- •Резорбтивное действие спирта этилового
- •Токсикокинетика спирта этилового
- •Влияние спирта этилового на цнс
- •Влияние спирта этилового на сердечно-сосудистую систему
- •Характеристика снотворных средств Производные бензодиазепина
- •Производные циклопирролона и имидазопиридина
- •Производные алифатического ряда
- •Производные этаноламина
- •Отравление снотворными средствами Острое отравление
- •Хроническое отравление
- •Лекция 23 противоэпилептические средства
- •Принципы лечения эпилепсии
- •Характеристика противоэпилептических средств Лекарственные средства, эффективные при тонико-клонических и парциальных припадках
- •Лекарственные средства, эффективные при абсансах
- •Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром
- •Новые противоэпилептические средства
- •Лекция 24 фармакотерапия дегенеративных заболеваний цнс
- •Противопаркинсонические средства
- •Дофаминомиметики
- •Антагонисты nmda-рецепторов глутаминовой кислоты
- •Центральные м-холиноблокаторы
- •Лекарственные средства для лечения болезни альцгеймера
- •Нейропротекторы
- •Вазодилататоры
- •Противовоспалительные средства
- •Антиамилоидные стратегии терапии
- •Лекарственные средства для лечения хореи гентингтона
- •Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза
- •Лекция 25 лекарственные средства для лечения мигрени
- •Лечение мигрени
- •Алкалоиды спорыньи
- •Селективные агонисты рецепторов серотонина
- •Лекция 26 седативные средства
- •Бромиды
- •Растительные седативные средства
- •Лекция 27 наркотические (опиоидные) анальгетики
- •Опиоидные рецепторы
- •Влияние на цнс Кора больших полушарий
- •Гипоталамус и железы внутренней секреции
- •Средний мозг
- •Продолговатый мозг Дыхательный центр
- •Центр блуждающего нерва
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Фармакокинетика
- •Острое отравление морфином
- •Хроническое отравление наркотическими анальгетиками
- •Лекция 28 ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства)
- •Ингибирование молекул клеточной адгезии
- •Иммунотропное действие
- •В последнее время полагают, что ненаркотические анальгетики оказывают не только периферическое, но и центральное обезболивающее действие:
- •Жаропонижающее действие
- •Особенности действия и фармакокинетики препаратов
- •Лекция 29 психотропные средства. Нейролептики
- •1. Нейролептики (греч. Neuron - нерв,lepticos — способный воспринимать), илиАнтипсихотические средства
- •2. Транквилизаторы (лат. Tranquillium - спокойствие, покой), или анксиолитики(лат. Anxius - тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. Lysis - растворение)
- •3. Антидепрессанты (греч. Anti- против, лат. Depressio— подавление)
- •5. Ноотропные средства (греч. Noos - душа, мысль, tropos - направление)
- •6. Нормотимические средства (соли лития)
- •Химическое строение
- •1. Производные фенотиазина
- •2. Производные тиоксантена
- •3. Производные бутирофенона
- •4. Производные замещенного бензамида
- •Психоседативное действие
- •Влияние на вегетативные функции Гипотермическое действие
- •Противорвотное действие
- •Ортостатическая гипотензия
- •Влияние на сердечную деятельность
- •Изменение секреции гормонов
- •Блокада м-холинорецепторов
- •Влияние на моторику
- •1. Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом
- •2. Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом
- •3. Производные тиоксантена
- •4. Производное бутирофенона
- •Антипсихотические нейролептики — дофаминоблокаторы
- •1. Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
- •2. Производное бутирофенона
- •3. Производные замещенного бензамида сулыпирид
- •Атипичные нейролептики
- •Лекция 30
- •Психоседативное влияние
- •Активирующее влияние
- •Нейровегетотропное действие
- •Особенности действия, применение, фармакокинетика и побочные эффекты
- •Лекция 31 антидепрессанты
- •Ингибиторы нейронального захвата моноаминов
- •Неизбирательные блокаторы нейронального захвата
- •Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина
- •Ингибиторы мао
- •Имао с необратимым действием
- •Атипичные антидепрессанты
- •Лекция 32 нормотимические средства (соли лития)
- •Лекция 33
- •Влияние на нейрофизиологические процессы Повышение бодрствования мозга
- •Повышение змоционально-мотивационного реагирования
- •Оживление движений
- •Влияние на психофизиологические процессы
- •Препараты психомоторных стимуляторов
- •Производные фенилалкиламина
- •Производные ксантина
- •Психостимуляторы-адаптогены
- •Эффекты, механизм действия и применение
- •Лекция 34 ноотропные средства. Актопротекторы ноотропные средства
- •Механизм действия
- •Ноотропные средства, имеющие структуру гамк, оказывают противогипоксический эффект, модифицируя биохимические реакции гамк-шунта.
- •Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов
- •Применение и особенности действия препаратов
- •Актопротекторы
- •Камфора
- •Виды действия камфоры Местное действие
- •Рефлекторное действие
- •Резорбтивное действие
- •Этимизол
- •Стрихнин
- •Фармакодинамика сердечных гликозидов в терапевтических дозах Влияние на сердце
- •Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
- •Влияние на электролитный обмен миокарда
- •Отрицательное дромотропное действие
- •Влияние на гемодинамику
- •Мочегонное действие
- •Фармакокинетика
- •Неполярные липофильные сердечные гликозиды
- •Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности
- •Полярные водорастворимые сердечные гликозиды
- •Лекция 37
- •Принципы назначения
- •Кардиальные симптомы
- •Внекардиальные симптомы
- •Диспепсические нарушения:
- •Лечение отравления
- •Нестероидные кардиотонические средства
- •Патогенез аритмий
- •Нарушение импульсообразования
- •Круговая волна возбуждения
- •Классификация противоаритмических средств
- •Iкласс - блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
- •IAкласс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие эрп
- •IBкласс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие эрп
- •Iс класс — блокаторы натриевых каналов, имеющие различное влияние на эрп
- •Лекция 39 противоаритмические средства (препараты II — V классов)
- •Iiкласс -β-адреноблокаторы
- •Средства с мембраностабилизирующим действием:
- •Средства с внутренней адреномиметической активностью:
- •Кардиоселективные средства:
- •Iiiкласс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие эрп
- •Vкласс - брадикардические средства
- •В нисходящем колене петли нефронареабсорбируется вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.
- •В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцах участвуют гормоны:
- •Типы транспорта веществ в почках
- •1. Пассивная диффузия
- •2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов
- •Классификация По характеру мочегонного эффекта:
- •По локализации мочегонного действия в нефроне:
- •По силе мочегонного действия
- •Диуретики, повышающие фильтрацию в клубочках Диметилксантины
- •Диуретики. Тормозящие реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах Ингибиторы карбоангидразы
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона Осмотические диуретики
- •Лекция 41 мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики) диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах
- •Гидрохлортиазид, стимулируя секрецию ренина → образование ангиотензина II→ секрецию альдостерона, не вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
- •Антагонисты альдостерона
- •Блокаторы натриевых каналов
- •Лекция 42 вазопрессин
- •Физиология вазопрессина
- •Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина
- •Лекция 43 противоподагрические средства
- •Лекция 44 антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)
- •Нитраты
- •Молсидомин
- •Блокаторы кальциевых каналов
- •Средства метаболической терапии
- •Классификация
- •Агонисты имидазолиновых i1-рецепторов
- •Центральные 2-адреномиметики
- •Лекция 46 антигипертензивные средства (продолжение) вазодилататоры
- •Блокаторы кальциевых каналов
- •Активаторы калиевых каналов
- •Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности плазменной рас:
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности тканевой рас:
- •Блокаторы рецепторов ангиотензина II
- •Ингибиторы вазопептидазы
- •Характеристика липопротеинов
- •Статины
- •Секвестранты желчных кислот
- •Кислота никотиновая
- •Фибраты
- •РазделVi
- •Лекарственные средства, влияющие на систему крови
- •Лекция 49
- •Антиагреганты
- •Блокаторы рецепторов на тромбоцитах
- •Лекция 50 антикоагулянты
- •Антикоагулянты прямого действия (ингибиторы тромбина)
- •Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:
- •Антикоагулянты непрямого действия
- •Лекция 51 лекарственные средства, влияющие на фибринолиз стимуляторы фибринолиза (тромболитические средства)
- •Фибриннеспецифические тромболитические средства
- •Активаторы плазминогена
- •Фибринспецифические тромболитические средства — активаторы плазминогена
- •Ланотеплаза — делеционный мутант ретеплазы с дополнительной заменой аминокислот.
- •Ингибиторы фибринолиза
- •Лекция 52 стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витаминb12, кислота фолиевая) витамин b12
- •Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности [Хьюз э. Бернард Шоу (серия биографий «Жизнь замечательных людей») — м., 1968].
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение, побочные эффекты
- •Профилактическое применение витамина в12 оправдано у строгих вегетарианцев, при удалении желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы один раз в месяц.
- •Кислота фолиевая
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение
- •В медицинской практике используют синтетический препарат кислоты фолиевой для приема внутрь. Она входит также в состав многих поливитаминных средств.
- •Терапия препаратами железа
- •Препараты железа для приема внутрь
- •Токсическое действие препаратов железа
- •Отравление препаратами железа
- •Известны следующие гемопоэтические факторы: эритропоэтин (еро)
- •Фактор стволовых клеток (skf)
- •Интерлейкины-1-12
- •Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (gm-csf)
- •Факторы роста миелоидных клеток
- •Лекция 54 фармакологическая несовместимость
- •Фармакокинетическая несовместимость
- •Несовместимость при всасывании
- •1. Изменение рН среды, из которой происходит всасывание:
- •2. Изменение интенсивности перистальтики кишечника:
- •3. Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств:
- •4. Изменение функции гликопротеина р26:
- •2. Изменение проницаемости клеточных мембран:
- •3. Расширение области распространения лекарственных средств в органе.
- •Несовместимость при биотрансформации
- •Несовместимость при экскреции
- •Фармакодинамическая несовместимость
- •Несовместимость вследствие синергизма
- •1. Превращение терапевтических эффектов в токсические, превышение предела работоспособности клеток и органов:
- •2. Извращение фармакологических эффектов:
- •3. Усиление побочных эффектов лекарственных средств:
- •Несовместимость вследствие физиологического антагонизма лекарственных средств:
Этимизол
Этимизол, созданный выдающимся отечественным фармакологом акад. С. В. Аничковым, представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Он обладает уникальными свойствами — сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции.
Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тонизирует сосудодвигательный центр, редко провоцирует судороги, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, нормализует синтез сурфактанта в легких. Подавляет аллергические реакции, так как стимулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации, в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.
Показания к применению этмизола — дыхательные расстройства у новорожденных детей (профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушение дыхания при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены глюкокортикоидов.
Этимизол хорошо переносится, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном возбуждении.
Стрихнин
Стрихнин — алкалоид чилибухи (рвотный орех, Strychnos nux-vomica), произрастающей в Юго-восточной Азии; состоит из пиперазинового, пирролидинового и индольного колец. Наряду со стрихнином в чилибухе присутствует бруцин. Содержание обоих веществ составляет примерно 2,5%. ВXVIв. стрихнин появился в Германии и был популярен как яд для крыс, в медицине его начали применять два века спустя. В настоящее время стрихнин имеет в основном токсикологическое значение.
Стрихнин возбуждает все отделы ЦНС, в наибольшей степени — спинной мозг. Он блокирует постсинаптические глициновые рецепторы в головном и спинном мозге как конкурентный антагонист тормозящего медиатора глицина. В спинном мозге глицин выделяется клетками Реншоу. Эти вставочные нейроны, получая возбуждающий сигнал от холинергических коллатералей мотонейронов, осуществляют реципрокное торможение. Блокада тормозящих синапсов, усиливая поток импульсов в различных афферентных путях, стимулирует рефлекторные ответы.
В терапевтических дозах стрихнин активирует рефлекторные реакции спинного мозга, увеличивает мышечный тонус и двигательные функции, улучшает деятельность тазовых органов. Тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга; усиливает и уравновешивает процессы торможения и возбуждения в коре больших полушарий; повышает остроту зрения, слуха и других видов чувствительности (улучшает реагирование центральных звеньев анализаторов на слабые стимулы); поднимает общий жизненный тонус
и аппетит, увеличивает тонус гладких мышц, секреторную активность пищеварительных желез, половую потенцию.
Стрихнин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию и снижение атриовентрикулярной проводимости; суживает сосуды брюшной полости и кожи, повышает АД. При курсовом применении повышает устойчивость сердца к неблагоприятным воздействиям.
Стрихнин хорошо всасывается из кишечника и подкожной жировой клетчатки. Выводится с мочой в неизмененном виде (20%) и в виде окисленных метаболитов. Подвергается кумуляции.
Стрихнин вводят под кожу и в мышцы для терапии вялых параличей, парезов, ночного недержания мочи, импотенции и других нарушений функций тазовых органов после травмы, инсульта и полиомиелита. Его назначают также в комплексной терапии функциональной патологии анализаторов. Лечение стрихнином проводят только в стационаре.
В токсических дозах стрихнин полностью подавляет процессы торможения в спинном мозге, вызывает «разлитое» возбуждение в его сегментах и тонические судороги в ответ на любые афферентные сигналы. Одновременно сокращаются мышцы — сгибатели и разгибатели.
В картине отравления стрихнином различают досудорожную и судорожную стадии. В досудорожной стадии повышаются рефлекторная возбудимость спинного мозга и напряжение скелетной мускулатуры.
В тонические судороги последовательно вовлекаются мимические мышцы (сардоническая улыбка), жевательные мышцы (тризм), мышцы конечностей, межреберные мышцы и в последнюю очередь — диафрагма. У человека более сильными являются мышцы-разгибатели, поэтому при тетанусе (генерализованные тонические судороги) тело выгнуто дугой. Эта поза получила название опистотонус (греч. opisthen — назад,tonos — напряжение). При судорожном приступе прекращается дыхание, появляется сильная боль.
Остановка дыхания приводит к дефициту энергии в двигательных центрах ЦНС с последующим прекращением судорог и возобновлением дыхательных движений. В дальнейшем припадки становятся продолжительнее, а межприступный период короче. Смерть наступает после 2 — 5 приступов тетануса. Летальная доза стрихнина составляет для взрослых 50 — 100 мг.
Терапия отравления стрихнином направлена на прекращение судорог и поддержание дыхания. Больному создают полный сенсорный покой. Тетанус купируют с помощью ингаляционного наркоза, затем вводят в вену бензодиазепиновые транквилизаторы сибазон или феназепам. Они усиливают ГАМК-ергическое торможение, которое компенсирует дефицит глицинергического торможения (физиологический прямой неконкурентный антагонизм). После прекращения судорог промывают желудок с углем активированным и калия перманганатом.
Стрихнин противопоказан при склонности к судорожным состояниям, артериальной гипертензии, стенокардии, атеросклерозе, бронхиальной астме, остром и хроническом нефрите, гепатите, тиреотоксикозе, беременности.
РазделV
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Лекция 36
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА)
Сердечные гликозиды (греч. Glykys — сладкий) — безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.
Термином «хроническая сердечная недостаточность» обозначают группу различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Хронической сердечной недостаточностью страдают 0,5 — 2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тыс. населения, число больных стремительно увеличивается каждый год. Это обусловлено ростом числа пожилых людей, лучшей выживаемостью больных острым инфарктом миокарда, созданием эффективных методов терапии. Летальность при хронической сердечной недостаточности составляет от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин. Затраты на лечение сердечной недостаточности достигают 1 — 2% суммы всех расходов здравоохранения.
Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрикция, гипертрофия и ремоделирование миокарда. Для сердечной недостаточности характерен дисбаланс нейрогуморальных факторов: повышается секреция вазопрессина, норадреналина, адреналина, эндотелинов, ренина, цитокинов, уменьшается секреция окиси азота, простациклина и эндотелиального гиперполяризующего
фактора. В поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности ключевое значение имеют натрийуретические пептиды. По мере прогрессирования заболевания их концентрация в крови увеличивается (преимущественно мозгового натрийуретического пептида), что рассматривают как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на опасность острой сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.
Различают предсердный (28 аминокислот), мозговой (32 аминокислоты) и С-концевой натрийуретические пептиды (две формы — 53 и 22 аминокислоты)18. Общим лигандом циторецепторов служит 17-членная аминокислотная кольцевая структура, образованная дисульфидной связью между двумя остатками цистеина. В крови преобладает предсердный натрийуретический пептид, синтезируемый в кардиомиоцитах предсердий. Мозговой натрийуретический пептид, впервые выделенный из головного мозга морских свинок, продуцируется как в предсердиях, так и в желудочках. Стимулами к выделению этих натрийуретических пептидов служат механическое растяжение предсердий, повышение трансмурального предсердного давления, задержка ионов натрия в организме и действие гуморальных факторов — ангиотензинаII, катехоламинов, глюкокортикоидов, эндотелинаI, некоторых цитокинов. Основными местами образования С-концевого натрийуретического пептида являются нервная система, эндотелий и моноциты/макрофаги.
Натрийуретические пептиды взаимодействуют с циторецепторами трех типов. Рецепторы А и В ассоциированы с мембранной гуанилатциклазой и повышают синтез цГМФ. Рецептор С участвует в эндоцитозе пептидов для их последующего лизосомального гидролиза.
Предсердный и мозговой натрийуретические пептиды относятся к сердечным натрийуретическим пептидам и функционируют как двойная сердечная пептидная натрийуретическая система, поэтому в настоящее время их обозначают соответственно как типы А иВ натрийуретических пептидов. Они вызывают следующие физиологические эффекты:
улучшают кровоток в мозговом слое почек, фильтрацию, тормозят реабсорбцию воды, ионов натрия и хлора в собирательных трубочках нефронов;
расслабляют гладкие мышцы артерий и вен, снижают АД за счет уменьшения симпатического тонуса;
ослабляют секрецию вазопрессина, ренина, альдостерона и образование ангиотензина II;
препятствуют гипертрофии и фиброзу левого желудочка;
подавляют пролиферацию эндотелия, гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток почечных клубочков;
снижают внутриглазное давление, расслабляют гладкие мышцы бронхов и кишечника.
С-концевой натрийуретический пептид осуществляет локальную регуляцию органного кровотока.
Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений — наперстянки пурпуровой (Западная Европа), наперстянки крупноцветной (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал), наперстянки шерстистой (Балканский п-ов, Молдавия, Приднестровье), желтушника раскидистого (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвета весеннего (средняя полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыша майского (Европейская часть России, Кавказ), строфанта Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морского лука (Средиземноморье).
Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.
Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIIIв. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741 — 1799) «Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторонах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний». Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали «водянкой» и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0,12 — 0,36 г два раза вдень) и схему применения («назначать до появления признаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время»). В книге также перечислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстяйка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянке» является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из списка трав, которые применяла знахарка из графства Шропшир. В1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки — дигитоксин.
В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С. А. Рейхом.
Освоение географических ареалов растительного мира способствовало открытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.
В этом же году профессор Петербургской медико-хирургической академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя — олеандра. В 1885 — 1890 гг. английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.
В конце XIXв. крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника СП. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглавлял И.П. Павлов. Ученики СП. Боткина и И.П. Павлова установили благоприятное влияние на кровообращение горицвета (Н. А. Бубнов), морозника (Н. Я. Чистович), кендыря (Д. А. Соколов).
В1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э. А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.
В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и вторичные сердечные гликозиды.
Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.
Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, — D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянок крупноцветной, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.
Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергидрофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие.
Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении С17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лактоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.
Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.
Химический состав гликозидов наперстянки, желтушника, горицвета, ландыша и строфанта представлен на схеме: