Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты) устраняют активирующее влияние жирорастворимого витамина К на факторы свертывания крови.

Противосвертывающее действие кумаринов было открыто случайно. В начале XXв. в Северной Америке появилось новое заболевание крупного рогатого скота, для которого были характерны серьезные кровотечения. В 1924 г. Канадский ветеринарF.Schofieldустановил связь между кровотечениями у коров и кормлением их сеном с заплесневелым клевером. В 1939 г. К.Linkи его сотрудники выделили вещество группы кумаринов — дикумарин и доказали, что он служил причиной кровотечений при «болезни сладкого клевера». С 1941 г. дикумарин применяется в медицинской практике. В 1947 г. препарат группы монокумаринов варфарин был успешно применен для лечения больных инфарктом миокарда. В настоящее время варфарин занимает четвертое место в мире среди выписываемых сердечно-сосудистых препаратов и 11-е место — среди всех назначаемых препаратов.

Витамин К — объединенное название для группы производных нафтохинона:

• витамин К₁ содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеленые листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион;

• витамин К₂ синтезируется микрофлорой толстого кишечника;

• Витамин К₃ — синтетическое соединение (его бисульфитное производное — водорастворимый препарат викасол).

Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фермент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активируются факторы свертывания — II (протромбин), VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и X (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра). Эпоксид витамина К восстанавливается в хинон ферментом НАД•Н-зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливает в гидрохинон при участии хинонредуктазы (рис. 12).

При авитаминозе факторы свертывания синтезируются, но остаются неактивными (акарбоксифакторы II, VII, IX, X). Акарбоксифактор II является антагонистом протромбина и получил название PIVKA — protein induced by vitamin K absence.

Витамин К карбоксилирует также факторы противосвертывающей системы — протеины С и S. Комплекс этих протеинов инактивирует факторы свертывания V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы) и VIII (антигемофильный глобулин), усиливает фибринолиз.

Таким образом, витамин К необходим для активации факторов свертывающей и противосвертывающей систем. Витамин К₁ обладает антигипоксическим влиянием, так как способствует транспорту водорода от НАД•Н к КоQ, минуя флавопротеин II (НАД•Н-дегидрогеназа); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластичности сосудов, поддерживает активность АТФ-азы, креатинкиназы, ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Антикоагулянты непрямого действия являются стереоструктурными аналогами витамина К. По конкурентному принципу они блокируют НАД•Н-эпоксидредуктазу и, возможно, хинонредуктазу. При этом нарушается восстановление неактивного окисленного эпоксида витамина К в активный гидрохинон. Прекращается карбоксилирование II, VII, IX, X факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S(рис. 12). Период полуэлиминации факторов свертывания длительный, поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода (8 — 72 ч). На протяжении латентного периода элиминируются факторы свертывания, активированные ранее, до приема антикоагулянтов.

В латентном периоде свертывание крови может даже возрастать из-за быстро возникающего дефицита эндогенного антикоагулянта протеина С, так как его период полуэлиминации короче, чем у факторов свертывания II, IX и X (табл. 82). После отмены антикоагулянтов непрямого действия свертывание крови возвращается к исходному уровню спустя 24 — 72 ч.

Антикоагулянты непрямого действия являются производными 4-оксикумарина и фенилиндандиона (табл. 83).

Таблнца 82. Кинетика факторов свертывания крови и противосвертывающих протеинов

Факторы	Название	Период полуэлиминации, ч
II	Протромбин	50 — 60
VII	Проконвертин, аутопротромбин I	6 — 7
IX	Аутопротромбин II	18 — 30
X	Аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра	48 — 72
Протеин С		6 — 8
Протеин S		30

Таблица 83. Антикоагулянты непрямого действия

Препарат	Коммерческие названия	Период полуэлиминации, ч	Начало действия, ч	Продолжительность действия после отмены, ч
Производные 4-оксикумарина
ВАРФАРИН	КУМАДИН ПАНВАРФИН	42	12 — 72	36 — 72
НЕОДИКУМАРИН (ЭТИЛ БИСКУМАЦЕГАТ)	ПЕЛЕНТАН ТРОМЕКСАН	2	12 — 24	24 — 48
СИНКУМАР (АЦЕНОКУМАРОЛ)	НИТРОФАРИН ТРОМБОСТОП	9	24 — 48	48 — 72
Производные фенилиндандиона
АНИЗИНДИОН	МАРАДОН	11	24 — 72	1 — 6 дней
ФЕНИЛИН (ФЕНИНДИОН)	ДАНИЛОН	10	8 — 10	24 — 72

Антикоагулянты непрямого действия хорошо (80 — 90%) всасываются из кишечника, в значительной степени (90%) связываются с альбуминами, окисляются цитохромом Р-450 печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых из организма с мочой. Варфарин представляет собой рацемическую смесь равных количествR- иS-изомеров.S-варфарин в 4 — 5 раз активнееR-изомера, окисляется в печени и выводится с желчью;R-варфарин экскретируется почками. Период полуэлиминацииS-варфарина — 54 ч,R-варфарина — 32 ч

Антикоагулянты непрямого действия являются средствами выбора для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и связанных с ним тромбоэмболических осложнений; профилактики тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца и при фибрилляции предсердий; вторичной профилактики ишемической болезни сердца у Пациентов, перенесших инфаркт миокарда при наличии высокого риска системных тромбоэмболий.

Существуют два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет экстренной необходимости в противосвертывающей терапии (например, при постоянной форме фибрилляции предсердий), антикоагулянты назначают в средней поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4 — 7 дней. В начале терапии протромбиновое время определяют ежедневно, пока оно не увеличится до терапевтического уровня, затем три раза в неделю на протяжении одной-двух недель.

В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрый противосвертывающий эффект, применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения протромбинового времени до желаемого уровня гепарин отменяют.

Результаты определения протромбинового времени выражают в виде протромбинового индекса — отношения среднего протромбинового времени нормальной плазмы (11 — 14 с) к протромбиновому времени у больного. Для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличивать в 1,5 — 2,5 раза, для профилактики артериального тромбоза — в 2,5 — 4,5 раза. Протромбиновый индекс снижают до 30 — 50%.

В период лечения антикоагулянтами непрямого действия следует избегать колебаний свертывания крови. Для этого из диеты исключают продукты, богатые витамином К, не назначают лекарственные средства, как ослабляющие действие антикоагулянтов (препараты витамина К, индукторы метаболизма ксенобиотиков, адсорбенты), так и усиливающие их эффект (ингибиторы метаболизма, антибиотики широкого спектра). Противосвертывающее влияние антикоагулянтов уменьшается при гипотиреозе, гиперлипидемии, синдроме мальабсорбции и, напротив, возрастает при заболеваниях печени, нарушении секреции желчи, лихорадке, тиреотоксикозе, хронической сердечной недостаточности, злокачественных опухолях.

При терапии антикоагулянтами непрямого действия у 3 — 8 % больных возникают кровотечения, при этом у 1 % пациентов они становятся фатальными. Антикоагулянты вызывают также диспепсические расстройства, синдром «пурпурных пальцев», геморрагические некрозы кожи и гепатит. При приеме неодикумарина больные отмечают его неприятный вкус. У 1,5 — 3 % людей наблюдается повышенная чувствительность к фенилину в виде сыпи, лихорадки, лейкопении, головной боли, нарушений зрения, токсического поражения почек.

При кровотечениях применяют витамин К₁ (ФИТОМЕНАДИОН)

внутрь, в мышцы или в вену, чтобы повысить протромбиновый индекс до 40 — 60 %. В случае массивных кровотечений и у больных с тяжелым нарушением функций печени, когда витамин К малоэффективен, вводят свежезамороженную плазму. Витамин К внутрь по 1 — 2 мг можно использовать для профилактики кровотечений.

ВИКАСОЛ оказывает тромбогенное действие при приеме внутрь через 12 — 24 ч, после внутримышечной инъекции — спустя 2 — 3 ч, так как в печени предварительно преобразуется в витамин K₁. Викасол обладает свойствами сильного окислителя и может вызывать гемолиз и образование метгемоглобина, особенно при дефектах метгемоглобинредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы. Фитоменадион таких нарушений не вызывает.

Противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого действия такие же, как у гепарина. Следует обратить внимание на недопустимость приема антикоагулянтов непрямого действия при беременности. Варфарин и другие препараты этой группы могут вызывать в 5 % случаев «варфариновый синдром плода». Его признаки — выступающая форма лба, седловидный нос, обструкция верхних дыхательных путей вследствие недоразвития хрящей трахеи и бронхов, кальцификация эпифизов. Наиболее опасно лечение антикоагулянтами непрямого действия женщин на 6 — 9-й неделях беременности.