Лекция 32 нормотимические средства (соли лития)

Соли лития для лечения маниакальных состояний стали применять с 1949 г. Только к 1970 г. были получены убедительные доказательства их высокой эффективности и разработаны методы профилактики многочисленных побочных эффектов. Альтернативой солям лития при маниакально-депрессивном психозе могут быть противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам, вальпроаты, ламотриджин, топи-рамат, габапентин, вигабатрин), атипичные нейролептики (оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

В XIXв. соли лития назначали больным подагрой, так как лития урат хорошо растворяется в воде. В началеXXв. лития бромид получил известность как седативное и противосудорожное средство. Среди показаний к его применению была мания. В 1940-х гг. кардиологи предложили заменять в пищевом рационе больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью часть поваренной соли лития хлоридом. Это привело у многих пациентов к тяжелой интоксикации, даже с летальным исходом.

Австралийский ученый Кейд, выделив из мочи психических больных токсические нитрозосоединения, изучал их действие в эксперименте на морских свинках. Одновременно животные получали соли лития для повышения растворимости уратов. Лития карбонат вызывал у морских свинок летаргию. В1949 г. лития карбонат был успешно применен для терапии нескольких больных, страдавших манией.

Литий — самый легкий щелочной металл (группа la). Его химические свойства такие же, как у натрия и калия. В биологических жидкостях концентрацию лития определяют пламенной фотометрией или атомно-абсорбционной спектрофотометрией. Следы лития обнаружены в тканях млекопитающих, хотя его физиологическая роль не установлена.

Ион лития в терапевтической концентрации не оказывает психотропного действия у здоровых людей (не вызывает седативный эффект, депрессию или эйфорию). У больных маниакально-депрессивным психозом литий проявляет антиманиакальные и нормотимические свойства (нормализует настроение при мании и депрессии).

Ионы лития, проникая в нейроны по быстрым натриевым каналам, могут вызывать одиночный потенциал действия. Однако литий не выводится из клеток Na⁺, К⁺-АТФ-азой. Градиент лития между внеклеточной средой и цитоплазмой клеток сглаживается. Длительная задержка лития в клетках изменяет трансмембранный транспорт ионов натрия и калия. Это нарушает электрические процессы в мембране.

В ЦНС литий тормозит вызываемое деполяризацией и ионами кальция освобождение дофамина и норадреналина, повышает нейрональный захват и пресинаптическое депонирование этих нейромедиаторов, не влияет на рецепторы дофамина и адренорецепторы; в гиппокампе увеличивает выделение серотонина; стимулирует синтез ацетилхолина. Возможно, литий подавляет каталитическую активность инозитолмонофосфатазы, что уменьшает образование фосфатидилинозитолдифосфата как субстрата фосфолипазы С. Литий также снижает активность аденилатциклазы и гуанилатциклазы. Блокада ферментов нарушает продукцию вторичных мессенджеров — диацилглицерола, инозитол-трифосфата, цАМФ и цГМФ.

Литий быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, создавая пик концентрации в крови спустя 2 — 4 ч после приема внутрь. Не связывается с белками плазмы. Медленно проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация лития в головном мозге составляет 40 — 50% от концентрации в крови. Избирательно накапливается в полосатом теле, гипоталамусе и гипофизе.

Примерно 95% однократно принятой дозы лития элиминируется с мочой (70% за 6 — 12 ч, остальное количество — в течение 10 — 14 дней); 80% реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах. Период полуэлиминации составляет 20 — 24 ч. При повторном приеме экскреция лития ускоряется в первые 5 — б дней, затем наступает уравновешенное состояние, когда поступление в организм равно элиминации. У пожилых людей выведение лития замедляется.

Около 1 % лития выводится с калом, 4 — 5 % — с потом. При повышенной потливости выведение ионов лития преобладает над удалением ионов натрия. Концентрация лития в слюне вдвое больше, чем в плазме крови, в слезах — такая же, как в крови. Литий поступает в грудное молоко.

Объем распределения и клиренс лития изменяются при гипонатриемии (сопутствующие заболевания, уменьшение количества воды и электролитов в организме). Задержку лития вызывают бутадион, индометацин и мочегонные средства группы тиазидов. Почечную экскрецию лития ускоряют эуфиллин, диакарб, осмотические диуретики, триамтерен.

Показания к назначению солей лития — купирование острой мании и предупреждение рецидива маниакально-депрессивного психоза. Терапию проводят только при достаточном содержании ионов натрия и нормальной функции сердечно-сосудистой системы и почек. При остром приступе мании соли лития уменьшают экспансивно-эйфорические нарушения настроения и чрезмерные побуждения. Лечебный эффект наступает медленно — через 8 — 10 дней. Профилактическое действие направлено на удлинение интервалов между фазами маниакально-депрессивного

психоза, подавление как маниакальной, так депрессивной фазы. К терапии солями лития чувствительны только 60 — 80 % больных.

Литий имеет малую широту терапевтического действия, поэтому необходим контроль за его концентрацией в крови (анализ проводят через 8 — 10 ч после последнего приема). Для эффективной и безопасной терапии острой мании необходимо создавать концентрацию лития 0,9 — 1,1 мэкв/л, для профилактики рецидива маниакально-депрессивного психоза — 0,6 — 1 мэкв/л. Интоксикация может возникать при превышении терапевтической концентрации в 2 — 3 раза.

Первый раз концентрацию лития определяют на 5-й день после начала лечения, так как в этот период она становится стабильной. При повышении дозы лития исследование концентрации повторяют еще спустя пять дней. После установления оптимальной терапевтической дозы анализы проводят реже.

Прекращение поддерживающей терапии литием может сопровождаться рецидивом мании с суицидальными попытками. Соли лития используют также при повторных обострениях депрессии, шизоаффективных расстройствах, хроническом алкоголизме.

Препараты лития принимают внутрь в таблетках и капсулах. Наибольшую популярность завоевал ЛИТИЯ КАРБОНАТ (в таблетках с медленным высвобождением — КОНТЕМНОЛ). Эта соль отличается низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим влиянием на кишечник.

ЛИТИЯ ОКСИБУТИРАТ вводят в мышцы. Анион ГОМК придает препарату противоагрессивные, ноотропные и противогипоксические свойства.

Побочные эффекты лития — тошнота, рвота, диарея, сонливость, периферические отеки, угреподобная сыпь, аллергические реакции (дерматит, васкулит). В редких случаях развивается доброкачественная диффузная гиперплазия щитовидной железы без значительного нарушения гормональной функции. Повышаются секреция тиреотропного гормона, поглощение ¹³¹I щитовидной железой, умеренно уменьшается содержание йодсвязывающего белка и тироксина в крови. Предполагают, что литий нарушает йодирование тирозина. Литий может вызывать симптомы гиперфункции паращитовидных желез и нефрогенного несахарного диабета (снижается чувствительность аденилатциклазы почек к действию вазопрессина, появляются жажда, полиурия).

Длительная терапия литием вызывает хронический интерстициальный нефрит (почечная недостаточность, как правило, не развивается), инсулиноподобное действие, уплощение зубца T на ЭКГ, лейкоцитоз, половую дисфункцию у мужчин.

Легкая степень интоксикации литием, возникающая на пике терапевтической концентрации в крови, проявляется седативным эффектом, тремором, тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей. Для тяжелого отравления характерны спутанность сознания, гиперрефлексия, грубый тремор, дизартрия, атаксия, судороги, очаговые неврологические знаки, аритмия, артериальная гипотензия, альбуминурия, неукротимая рвота, профузная диарея. Развивается кома с летальным исходом. Наиболее эффективный способ терапии интоксикации литием — гемодиализ.

Прием солей лития во время беременности опасен для матери и плода, особенно при сопутствующей терапии мочегонными средствами и бессолевой диете. У новорожденных детей диагностируют обратимые нарушения — угнетение ЦНС, мышечную гипотонию, шум в сердце. Лечение литием женщин в раннем периоде беременности приводит к развитию у новорожденных кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого клапана). Частота этой аномалии в популяции составляет 1 случайна 20 000живых новорожденных, при терапии солями лития — 1 случай на 5 000. Диагноз может быть поставлен перинатально с помощью ультрасонографии. Аномалия поддается хирургической коррекции. Карбамазепин и вальпроаты обладают большим, чем соли лития, фетотоксическим действием.

Соли лития противопоказаны при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек, печени, язвенной болезни, холецистите, дисфункции щитовидной железы, катаракте, повышенной чувствительности, беременности. На период лечения прекращают грудное вскармливание.