«Хромосомні хвороби»

ЗМІСТОВИЙ МОДУЛЬ 6.

Мітохондріальні хвороби

Тема: Загальна характеристика мітохондріальної

патології.

Клініка, діагностика, лікування мітохондріопатій.

Основні питання:

1. Загальна характеристика мітохондріальної

патології.

2. Класифікація мітохондріальних хвороб.

3. Мітохондріальна спадковість.

4. Загальні принципи діагностики та лікування

мітохондріальної патології.

2. Мітохондріальні хвороби, що зумовлені

мутаціями мітохондріальної ДНК.

2. Клініка, генетика, діагностика, терапія

синдрому Кернса-Сейра.

2. Клініка, генетика, діагностика, терапія синдрому MELAS.

3. Клініка, генетика, діагностика, терапія синдрому MERRF.

4. Клініка, генетика, діагностика, терапія синдрому Лебера.

10. Клініка, генетика, діагностика, терапія синдрому Пірсона.

11. Мітохондріальні хвороби,

що зумовлені мутаціями ядерної ДНК.

Мітохондріальні хвороби (мітохондріопатії) – гетерогенна група захворювань, яка обумовлена генетичними, структурними, біохімічними дефектами мітохондрій і порушенням тканинного дихання.

Мітохондрії – одні із найбільших органел клітини. Вони присутні у всіх еукаріотичних клітинах, окрім еритроцитів і зрілих кератиноцитів, виконують функцію метаболічного центру і відповідають за виробництво енергії у вигляді АТФ. Накопичена енергія в подальшому трансформується в механічну (у м'язових клітинах), біоелектричну (у нервових клітинах) і інші види. Ступінь виразності патологічного процесу в тому або іншому органі і тканині залежить від ступеня залежності даної тканини від аеробного дихання.

Особливостю мітохондрій є наявність своєї власної ДНК (мтДНК). МтДНК людини надзвичайно компактно організована і являє собою невелику двохланцюгову кільцеву молекулу, розміром 16569 пар нуклеотидів. Мтднк людини несе всього 37 генів, що кодують дві ррнк (12S і 16S ррнк), 22 трнк, і 13 поліпептидів. Усі 13 поліпептидних ланцюгів, кодованих мтднк, беруть участь у ферментативному комплексі окисного фосфорилювання.

Кожна людська клітина містить сотні мітохондрій і тисячі мтднк. Мітохондрії випадковим чином розподіляються при клітинному розподілі між дочірніми клітинами, тому, кількість копій мтднк на клітину дуже варіює в різних тканинах. Максимальна кількість копій присутня в зрілій яйцеклітині –біля 100 000.

МтДНК має певні унікальні властивості:

• швидкий темп мутування і, як наслідок, високий рівень мінливості;

• компактність і відсутність інтронів (тобто велика ймовірність того, що випадкова мутація вразить район, що кодує ДНК) і ефективної ДНК-репараційної системи, що приводить до збільшення на порядок частоти мутацій мтднк у порівнянні з ядерною;

• величезна кількість копій у кожній клітині;

• материнський характер успадкування;

• відсутність рекомбінації, що пов'язана з однобатьківським типом успадкування мтДНК;

• в одній клітині можуть співіснувати одночасно нормальні і мутантні мтДНК - так зване явище гетероплазмії.

Якщо мутація виникає в одній з молекул мтДНК, то утворюється внутрішньоклітинна суміш мутантних і нормальних молекул (гетероплазмія). При розподілі гетероплазмічних клітин відбувається випадковий розподіл між дочірніми клітинами мтДНК. У результаті ряду клітинних розподілів співвідношення мутантних і нормальних мтДНК може змінюватися або убік мутантної, або убік нормальної мтДНК (гомоплазмія).

Патологія в системі мітохондрій призводить до органопатії тих органів, де вони максимально знаходяться. Генетичні дефекти дихального ланцюга та виникаюча в результаті цього недостатність АТФ порушують численні функції клітин, що особливо виявляється у високо енерготропних органах, до яких відносять:

• мозок;

• зоровий нерв;

• серце;

• печінку;

• мускулатуру;

• нирки,

• ендокринну система;

• клітини кісткового мозоку

• респіраторну система.

Хоча найбільшу потребу в мітохондріальній енергії мають високо енерготропні органи, її хронічний недолік може призвести до патологічних змін практично в будь-якому органі.

Мітохондріальні захворювання генетично гетерогенні й клінічно поліморфні. Ранній початок захворювання приводить до більше важкого плину, зважаючи на те, що початок проявів мітохондріальних захворювань збігається з патологічним накопиченням мутантної ДНК і протікає прогресивно швидко.

Залежно від того, який орган уражений, у хворих з мітохондріальними порушеннями можуть бути різні клінічні прояви, але характерним є ураження водночас деяких органів і систем.

Система або орган-мішень	Клінічні ознаки мітохондріопатій
Органи руху	порушення моторного контролю, м'язова слабкість і м'язовий біль, як локалізований, так і розлитий; затримку росту
Нервова система	поява судом або епі-еквівалентів, з наступним формуванням епілепсії
Серце	серцеві захворювання у великому розкиді від пролапсу мітрального клапана до різних варіантів кардіоміопатій; аритмії
Органи травлення	різні гастроінтестинальні порушення (блювота, діарея з ознаками екзокринної недостатності підшлункової залози);порушення ковтання
Органи чуття	проблем зі слухом (нейросенсорна глухота або приглухуватість), зором (найчастіше зміни, зв'язані із зоровими нервами, зокрема, пігментний ретиніт); осиплість голосу, зв'язана зі слабістю голосових зв'язок
Нирки	тубулопатія (синдром Фанконі), нефрит, ниркова недостатність, пієлектазія, гідрокалікоз
Легені	респіраторні порушення (дистрес-респіраторний синдром, повторні епізоди апное у дітей, храп і періодичний цианоз носо-губного трикутника при емоційній напрузі)
Печінка	печінкові захворювання, які містять в собі гепатомегалію або різні варіанти аутоімунного ідіопатичного гепатиту
Ендокринна система	формування діабету; лактат ацидоз, що без лікування може призвести до ацидотичної коми
Імунна система	загальні порушення розвитку, а також схильність до частих респіраторних захворювань (різні види порушення імунітету)

До найбільш типових проявів мітохондріопатій відносять наступний сиптомокомплекс:

• міопатія, поліміозит;

• офтальмопатія;

• енцефалопатія;

• гепатомегалія;

• кардіомегалія;

• епілепсія;

• цукровий діабет.

Найчастіше пацієнти, що страждають мітохондріальними захворюваннями, пред'являють наступні скарги:

• м'язова слабість, підвищена стомлюваність, синдром "млявої дитини", синдром хронічної втоми, нестерпність фізичних навантажень;

• головний біль, епізоди втрати свідомості й судорожних приступів, втрата раніше придбаних навичок, деменція;

• ацидотична блювота, коматозні стани;

• кістякові порушення (нанізм);

• порушення зору, сліпота, офтальмоплегія;

• порушення слуху;

• кардіалгія, міалгія.

При додатковому обстеженні таких пацієнтів виявляють наступні зміни:

• підвищений рівень лактатдегідрогенази;

• підвищений рівень лужної фосфатази;

• підвищений рівень креатінфосфокінази;

• гіпоглікемію;

• гематурію;

• підвищення СОЕ;

• рабдоміоліз (виявлення феномена "рваних" червоних волокон RRF при світловій мікроскопії біоптата м'язів);

• лактат-ацидоз.

Мітохондріальні хвороби класифікують за різними ознаками. Найбільш популярною є молекулярно–генетична класифікація, відповідно до якої ідентифіковані три класи мтДНК мутацій, порушення нормального функціонування дихального ланцюга:

1. мутації структурних генів;

2. заміни основ, що порушують трансляцію білка в мітохондріях;

3. перебудови мітохондріального геному.