3.Современные направления развития фармакологии - фармакокинетика, фармакогенетика, молекулярная фармакология, хронофармакология.

Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов.

Фармакогенетика — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий зависимость реакций организма на лекарственные средства от наследственных факторов. Основной задачей Ф. является изучение этих реакций, разработка методов их диагностики, коррекции и профилактики.

Установлено, что причинами атипичных реакций организма на лекарственные средства обычно являются наследственные изменения ферментных систем, т.е. генетически обусловленные энзимопатии, а также некоторые наследственные болезни обмена веществ и иногда передающиеся по наследству пороки развития отдельных органов.

Молекулярная фармакология – это раздел фундаментальной фармакологии, изучающий механизмы “молекулярного узнавания” лекарственных средств на уровне молекул с помощью современных структурно-морфологических методов.

Хронофармакология - направление фармакологии, связывающее зависимость уровня физиологических функций от времени суток или других периодических колебаний состояния организма с эффективностью действия лекарственных средств. В зависимости от времени суток может изменяться и действие веществ, причем не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект лекарств отмечается в период максимальной активности (у людей - в дневное время, у ночных животных - в темное время суток). В течение суток существенно меняется чувствительность организма к негативному действию препарата, а, следовательно, и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.

4.ОСОБЕННОСТИ ВСАСЫВАНИЯ И ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЭНТЕРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ (СУБЛИНГВАЛЬНО, В ЖЕЛУДОК, РЕКТАЛЬНО). ВРЕМЯ РАЗВИТИЯ ЭФФЕКТА, ВЛИЯНИЕ РН СРЕДЫ ЖЕЛУДКА НА ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВ-КИСЛОТ И ЛЕКАРСТВ-ОСНОВАНИЙ.

1.Прием внутрь (оральный путь)

При характеристике всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта необходимо учитывать, что слизистая оболочка желудка имеет большую толщину, малую всасывающую поверхность, высокое электрическое сопротивление, покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий, с низким электрическим сопротивлением, формирует значительную всасывающую поверхность. Лекарственные средства даже в виде ионов быстрее всасываются из кишечника. Эффект наступает через 15-40минут, дозы в 2-3раза выше, чем при парентеральном введении. В ряде случаев внутрь назначают лекарственные средства, предназначенные для местного действия в просвете кишечника.

2.Сублингвальный (рассасывание под языком)

Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лекарственных средств в систему верхней полой вены, при этом отсутствует действие пищеварительных соков и ферментов печени. Сублингвально принимают только средства с высокой растворимостью в липидах - нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, антигипертензивные средства - клофелин, нифедипин при гипертоническом кризе, стероидные гормоны - метилтестостерон, прегнин, анаболические препараты.

3.Ректальный путь

Ректальный путь необходим при невозможности приема лекарственных средств внутрь. Из прямой кишки 50% дозы всасывается в систему нижней полой вены, минуя печень, а 50% -поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.

Наступление эффекта. Всасывание ЛС при пероральном приеме начинается через 15–30 мин. Эффект при сублингвальном приеме наступает к концу первой минуты. Лечебный эффект при ректальном пути введения развивается через 5–15 мин.

С увеличением значения рН среды диссоциация кислот увеличивается, а оснований - уменьшается.

5.ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ПАРЕНТЕРАЛЬНОМ ВВЕ­ДЕНИИ (ИНЪЕКЦИОННЫЕ ПУТИ, ИНГАЛЯЦИОННОЕ, ПЕРКУТАННОЕ ВВЕДЕНИЕ). ВРЕМЯ РАЗВИТИЯ ЭФФЕКТА, ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЭФФЕКТА И ВРЕМЯ СОХРАНЕНИЯ В КРОВИ АКТИВНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ, ИСКЛЮЧАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ВНУТРИВЕННОГО, ВНУТРИМЫШЕЧНОГО, ПОДКОЖНО­ГО ВВЕДЕНИЯ.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия. В вену вводят водные растворы лекарственных веществ.

Если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным способом.

В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические ра­створы. Из-за риска закупорки со­судов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, сус­пензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутримышечное введение. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через меж­клеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения дли­тельного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасыва­ние вещества из места введения в кровь. Внутримышечно нельзя вво­дить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липо­фильные и гидрофильные) всасываются такими же способами, что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

Ингаляционное введение. Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро.

Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасыва­ние веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению си­стемных побочных эффектов.

Перкутанный способ введения лекарства, т. е. назначение лекарств через неповрежденную кожу, используется только в крайних случаях из-за практической непроницаемости ее в отношении большинства лекарственных веществ. Однако имеется большая группа химических соединений и среди них весьма ядовитых, обладающих способностью, как правило, растворяться в кожной смазке и легко всасываться, вызывая тяжелые отравления. К таким соединениям относятся фосфор, фенол, салициловая кислота, ртуть, некоторые ее соли и т. д. Однако путем применения ускорителей всасывания - поверхностно-активных веществ - солюбилизаторов, а также специальных обработок кожи (горячие компрессы, припарки) нередко удается ввести через неповрежденную кожу достаточные для лечебного воздействия дозы лекарственных веществ.

6.ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (ПРИМЕРЫ). ИЗМЕНЕНИЕ ЭЛИМИНАЦИИ ЛЕКАРСТВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОЗЫ, ВОЗРАСТА, РАСТВОРИМОСТИ, ПО­ЛЯРНОСТИ, ИОНИЗИРОВАННОСТИ И СВЯЗИ С БЕЛКАМИ, ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ, ПОЧЕК, ССС.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма:

- с мочой – клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция – большинство лекарственных средств в свободной форме.

- с желчью – активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз – дигитоксин, пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, хинин, стрихнин.

- через кишечник – пассивная диффузия, желчная секреция без рециклирования – доксициклин, ионизированные органические кислоты.

- со слюной – пассивная диффузия и активный транспорт – пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, этанол.

- через легкие – пассивная диффузия – средства д/ингаляционного наркоза, иодиды, камфора, этанол, эфирные масла.

- с потом – пассивная диффузия - некоторые сульфаниламиды.

- с молоком – пассивная диффузия и активный транспорт – непрямые антикоагулянты, антибиотики, соли лития.

Элиминация - удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, так и экскреции.

Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее (индометацин, аминазин) или ускоряя (фенобарбитал).

На биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты (ацетилсалициловая кислота) способны быстро инактивироваться, то при остром гепатите, когда скорость кровотока не снижена, их биотрансформация не меняется. Она уменьшается при цирротическом процессе, с обеднением кровотока.

Экскреция - удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.

Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.

Выведение лекарств почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Секреция - процесс активный, не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно. У детей младшего возраста (до 3 лет) эти процессы осуществляются медленнее, чем в более старшем возрасте.

Фильтрация - основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови.

При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина. Клиренс - это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин.

7.ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ. ВИДЫ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН И ПУТИ ТРАНСПОРТА ЧЕРЕЗ БИОМЕМБРАНЫ. ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВ (ИОНИЗИРОВАННОСТЬ, МОЛЕКУЛЯРНАЯ МАССА, РАСТВОРИМОСТЬ В ЛИПИДАХ И ДР.).

Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь.

Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Многие количественные и качественные характеристики действия вещества зависят также от таких физических и физико-химических свойств, как растворимость в воде и липидах; для порошкообразных соединений очень важна степень их измельчения, для летучих веществ - степень летучести и т.д.

8.РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ; ЗАВИСИМОСТЬ ОТ МАССЫ ТЕЛА, ПРОНИЦАЕМОСТИ ТКАНЕЙ, СОСТОЯНИЯ ГЕМОДИНАМИКИ, СВЯЗЫВАНИЯ С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (ПРИМЕРЫ).

Распределение лекарственных веществ - движение вещества от места всасывания до места действия и, далее, до места элиминации.

Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (например, некоторые ингаляционные средства для наркоза). Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения: стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров, имеющую характер пористой, большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют. Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. В основном вещества проходят через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые соединения - за счет активного транспорта.

Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо.

В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабжения органа или ткани. Следует учитывать, что значительные количества веществ могут накапливаться на путях их выведения. Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины). Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов. Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза). Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

9.Понятие о биодоступности лекарственных средств. Влияние лекарственной формы на биодоступность. Период полуэлиминации и его зависимость от связи препарата с белками плазмы крови.

Параметром, который характеризует абсорбцию лекарств является биодоступность. Биодоступность показывает, какая часть от введенной дозы лекарства поступила в системный кровоток и характеризует скорость с которой это происходит. Факторы, влияющие на биодоступность :

1. Доза лекарственного вещества.

2. Путь введения лекарственного вещества (при внутривенном пути введения биодоступность 100%).

3. Химическая структура (некоторые препараты разрушаются кислым содержимым желудка, поэтому перорально не назначаются, например, пенициллин, инсулин).

4. Состояние ЖКТ (ускоренная перистальтика нарушает всасывание, следовательно, биодоступность снижается).

При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Период полуэлиминации выражает связь между объемом распределения и клиренсом вещества и зависит от обоих этих параметров. Время полуэлиминации препарата ( t1/2) зависит как от объема его распределения (Vd), так и от клиренса препарата (Cl). Изменения связывания препарата с белками могут влиять как на объем распределения, так и на клиренс препарата, иногда в совершенно противоположных направлениях.

Объемом распределения - условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови.

Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, лекарственный препарат находится преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если больше - лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях.

Если объем распределения более 1 л/кг, вещество преимущественно содержится в липидах, мышцах и других тканях. В этом случае применение гемосорбции при отравлении бесполезно.