4.16. Рекомендуемая литература

1. TNM Атлас: Иллюстрированное руководство по TNM классификации злокачественных опухолей / К.Виттекинд, Ф.Л.Грин и др. Под ред. Ш.Х.Ганцева. – М.: «Медицинское информационное агентство», 2007. С.274-339.

2. Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии.– М.: Медицинское информационное агентство, 2007. С.345-360.

3. Давыдов М.И. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И.Давыдов, Г.Л.Вышковский и др. – М.: РЛС, 2005. – 1536 с.

4. Онкология: национальное руководство/ под редакцией В.И.Чиссова, М.И.Давыдова. – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. С.748-812.

5. Онкология: учебник с компакт диском /под редакцией В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. С. 410-448.

6. Практическая онкология: избранные лекции /под редакцией С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко. – Санкт-Петербург: Центр ТОММ, 2004. – 784 с

7. Справочник по классификации злокачественных опухолей. Официальные рекомендации Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям/Перевод с английского – С.-Пб.: Медакадемия, 2007. С.305-348.

8. Здравоохранение Омской области 2007 году: Стат. Сб./ Омскстат.- Омск, 2007. – 63 c.

9. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO). М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2007. – 146 с.

10. Шайн А.А. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов. – Тюмень: Изд. центр «Академия», 2007.

11. Онкологическая помощь населению / под редакцией В.М.Мерабишвили. –С .Пб, 2001 – 199 с.

12. Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей / Под ред. В.И.Чиссова, А.Х.Трахтенберга. – М.: Медицина, 2001. – 544 с.

Модуль 5. ОПУХОЛИ ВЕРХНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

D.Jacqmin. Faculte de medecin de Strasbourg: Pr.

Е.И.Копыльцов. Клинический онкологический диспансер г. Омска и Омской области, к.м.н., зав. урологическим отделением

О.В. Леонов. Клинический онкологический диспансер г. Омска и Омской области, к.м.н., врач- онколог урологического отделения

Н.Н.Голубь. Клинический онкологический диспансер г. Омска и Омской области, врач - онколог урологического отделения

Требования к уровню усвоения содержания учебного материала

Обучающийся должен иметь представление
1	О заболеваниях верхних мочевых путей (ВМП), вызванных опухолевой пролиферацией
2	Об эпидемиологических статистических показателях заболеваемости и смертности от рака (ВМП), распространенности патологии и тенденциях в изменении эпидемиологических показателей
3	О предраковых и фоновых состояниях
4	О группах повышенного риска
5	О выраженных клинических проявлениях рака ВМП
6	О возможности проведения скрининга и профилактических мероприятий
Обучающийся должен знать
1	Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности от рака ВМП
2	Удельный вес рака ВМП в структуре онкологической заболеваемости.
3	Клинические проявления заболевания в зависимости от локализации опухоли.
4	Патоморфологическую характеристику рака ВМП
5	Основные пути метастазирования, исторические названия частых локальных метастатических очагов
6	Варианты возникающих осложнений опухолевого процесса
7	Принципы стадирования, понятие о лимфодиссекции, её прогностическое значение
8	Методы клинической и лабораторной диагностики, инструментальные, эндоскопические, лучевые
9	Значимость онкомаркеров в диагностике рака ВМП
10	Методы лечения (хирургические, комбинированные, паллиативные, симптоматические).
11	Виды оперативных вмешательств. Возможные осложнения при хирургическом лечении рака ВМП
12	Правовые и деонтологические нормы при общении с пациентом и его родственниками.
Обучающийся должен уметь
1	Собирать жалобы, анамнез, в том числе и наследственный.
2	Выполнять осмотр больного, с оценкой общего состояния.
3	Составить рациональный план обследования, с учетом сопутствующей патологии.
4	Оценить заключение эндоскопического, морфологического, УЗИ и рентгенологического исследования, результаты лабораторной диагностики, определять состояние пораженного органа, стадию заболевания.
5	Определить тактику лечения, прогноз, по возможности не допустить осложнения и предотвратить рецидивы заболевания.
6	Выполнять принципы деонтологии (добровольного информированного согласия больного).

5.1. Эпидемиология

Опухоли верхних мочевых путей (ВМП) начали изучать с середины XIX века. Первое описание первичного рака мочеточника принадлежит французскому патологоанатому P. Rayer (1841). Однако только в 1902 году J. Albarran впервые диагностировал опухоль мочеточника до операции. Улучшение диагностики опухолей ВМП сопровождалось разработкой тактики лечения. С начала XX века при злокачественных опухолях ВМП стали производить нефроуретерэктомию.

Однако результаты операции не были успешными, и только в 1914 году описан первый случай выживания после нефроуретерэктомии по поводу рака мочеточника.

Первичные опухоли ВМП относительно редки и составляют около 3% всех онкоурологических заболеваний. Большинство (до 80%) новообразований ВМП обнаруживают у больных в возрасте от 40 до 70 лет.

Опухоли почечной лоханки составляют 7-10% всех опухолей почки. Частота возникновения первичной опухоли почечной лоханки составляет 1,4/100000 мужчин и 0,6/100000 женщин на год. Первичные опухоли мочеточника встречаются реже и составляют примерно 1% всех опухолей почек и ВМП.

Опухоли чашечно-лоханочного комплекса почки с одинаковой частотой исходят из верхней и нижней чашечек и почечной лоханки, реже опухоли развиваются в средней чашечке или поражается вся чашечно-лоханочная система. Согласно другим исследованиям, опухоли чашечно-лоханочного комплекса чаще возникают в верхней чашечке.

Опухоли мочеточника преимущественно развиваются в его дистальном отделе. Такая локализация наблюдается в 68% случаев, в 20,3% поражается средняя треть мочеточника, в 9,4%  верхняя треть и в 2,3%  весь мочеточник.

Опухоли ВМП с одинаковой частотой обнаруживают справа и слева, в 2-4 случаев – двустороннее поражение.

Наличие опухоли ВМП значительно увеличивает риск развития новообразования мочевого пузыря. Установлено, что переходно-клеточный рак мочевого пузыря развивается у 30-50% больных раком мочеточника. Значительно выше (до 75%) частота последующего выявления рака мочевого пузыря при мультифокальном поражении ВМП, в 70% случаев опухоли мочевого пузыря развиваются в первые два года после возникновения новообразования ВМП.

5.2. Этиология и патогенез

Уротелий очень чувствителен к различным химическим канцерогенам, находящимся в моче. Для возникновения опухоли, помимо канцерогенов, также необходимы так называемые ко-канцерогены или инициаторы онкогенеза. Последние вызывают гиперплазию уротелия, что увеличивает его чувствительность к химическим канцерогенам. Важную роль в развитии переходно-клеточного рака отводят длительности контакта канцерогенов и клеток уротелия. Роль застоя мочи в возникновении ВМП подтверждается чрезвычайно высокой (до 30%) частотой развития опухолей в дивертикулах мочеточников.

Значительное число химических веществ – канцерогены для уротелия: бензидин, нафтиламин, аминобифенил, нитробифенил, диаминобифенил и другие. Установлена связь между количеством потребляемого с водой мышьяка и заболеваемостью переходно-клеточным раком ВМП. Наличие химических канцерогенов объясняет также большую частоту переходно-клеточного рака ВМП у городских жителей по сравнению с сельскими.

Многие исследователи считают важным фактором развития опухолей ВМП курение, около 77% наблюдавшихся ими больных с новообразованиями ВМП курили. Риск возникновения опухолей ВМП находится в прямой зависимости от числа выкуренных за день сигарет и продолжительности курения. Полагают, что у курящих в моче повышается концентрация промежуточных продуктов метаболизма триптофана, имеющих подобную ортоаминофенолу структуру, и являющихся сильными канцерогенами.

Установлено, что длительное нахождение конкрементов в почечной лоханке, выступающих в качестве ко-канцерогенов и вызывающих гиперплазию уротелия, приводит к увеличению риска развития плоскоклеточного рака почечной лоханки. С этим связаны до 60% случаев плоскоклеточного рака ВМП. Риск развития опухоли более чем в два раза возрастает при инфекции ВМП.

Частота опухолей ВМП повышается при некоторых заболеваниях. В частности, балканская эндемическая нефропатия повышает риск развития новообразований мочеточника и почечной лоханки в 100 раз.

У больных с артериальной гипертензией частота развития опухолей ВМП увеличена. При этом риск возникновения новообразований повышается в два раза при лечении таких больных диуретиками. Указывают также на незначительное возрастание риска развития переходно-клеточного рака ВМП при отягощенной наследственности по этому заболеванию.

5.3. Классификация

Различают первичные и вторичные опухоли почечной лоханки и мочеточника. Под первичными понимают новообразования, исходящие непосредственно из ВМП, в то время как вторичные опухоли представляют метастазы злокачественных новообразований других органов. Вторичные поражения ВМП встречаются чрезвычайно редко, причем преимущественно в мочеточнике.

Опухоли почечной лоханки и мочеточника можно разделить на доброкачественные и злокачественные. Первые наблюдаются значительно реже. Из-за чрезвычайно высокого потенциала малигнизации доброкачественных эпителиальных опухолей ВМП отношение к ним должно быть как к высокодифференцированному неинвазивному раку.

При злокачественных опухолях ВМП часто обнаруживают несколько очагов малигнизации уротелия, поэтому клинически и прогностически важно выделить единичные и множественные (мультифокальные) новообразования. Последние определяют примерно в 20% случаев первичного рака ВМП.

Опухоли ВМП могут происходить из эпителиальной и мезенхимальной тканей. Частота последних крайне низка и составляет менее 1% всех случаев первичных опухолей почечной лоханки и мочеточника. Неэпителиальные доброкачественные опухоли ВМП – фиброма, нейрофиброма, ангиофиброма, липома, рабдомиома. Описаны единичные случаи злокачественных лейомиосаркомы фибросаркомы ВМП.

Первичные опухоли ВМП, таким образом, в подавляющем большинстве случаев происходят из уротелия. По гистологическому строению среди злокачественных эпителиальных новообразований выделяют переходно-клеточный рак, плоскоклеточный рак и аденокарциному. Большинство новообразований почечной лоханки и мочеточника представлено переходно-клеточным раком. Его частоту оценивают в 92-99% всех опухолей ВМП. Частота плоскоклеточного рака составляет 1-8%. Опухоли такого гистологического строения чаще обнаруживают в почечной лоханке. Аденокарциномы ВМП встречаются исключительно редко.

Общеупотребительной и клинически важной является классификация рака по системе TNM.

Чрезвычайно важное клиническое и прогностическое значение имеет определение степени дифференцировки опухолевых клеток.

По данным некоторых авторов, дифференцировка клеток при переходно-клеточном раке ВМП высокая (G1) в 4,8% случаев, умеренная (G2) – в 68% случаев, низкая или отсутствует (G3 и G4) – в 26,8% случаев.

Опухоли ВМП подразделяют на локализованные, региональные и метастатические. К локализованным опухолям относятся новообразования ВМП, не выходящие за пределы почечной лоханки, почки или мочеточника, при отсутствии поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов.

При региональной форме заболевания опухоль распространяется за пределы почечной лоханки или паренхимы почки и прорастает в перипельвикальную, периренальную или периуретеральную клетчатку, лимфатические узлы, лимфатические сосуды и соседние органы.

Признаком метастатических новообразований является распространение опухолевых клеток в отдаленные органы и ткани.

5.4. Клинические проявления рака верхних мочевых путей

Наиболее частым симптомом опухолей почечной лоханки и мочеточника является гематурия. Она присутствует у 70-95% больных. Макрогематурия у 65-70% больных является первым симптомом опухоли у ВМП и в большинстве случаев служит причиной обращения к врачу, промежуток времени с момента появления гематурии до установления диагноза опухоли ВМП составляет в среднем 1 год.

Другим частым симптомом опухолей ВМП являются боли в поясничной области. Они отмечены у 20-50% больных и связаны с обтурацией мочеточника или лоханочно-мочеточникового сегмента опухолью.

Значительно реже опухоли ВМП проявляются дизурией (5-10%) и общими симптомами (5-15%), такими как похудание, снижение аппетита и субфебрилитет.

На поздних стадиях заболевания в 10-20% случаев можно пальпировать в животе объемное образование, представляющее собой либо значительных размеров опухоль, либо гидронефротически измененную почку, у 13% больных с новообразованиями ВМП отсутствуют какие-либо клинические симптомы болезни.

5.5. Диагностика рака верхних мочевых путей

В комплексе диагностических исследований для выявления опухолей ВМП включены физикальное обследование больного, цитологическое исследование мочи, экскреторная урография, ретроградная уретеропиелография, цистоскопия, уретеропиелоскопия, компьютерная томография и, при необходимости, почечная артериография.

При физикальном исследовании больных с опухолями ВМП иногда удается пропальпировать объемное образование в животе.

Цитологическое исследование мочи (ЦИМ) позволяет выявить атипичные опухолевые клетки. При ЦИМ частота ложно-негативных результатов достигает 65% и особенно велика (96%) при стадии Т1. Диагностическая ценность ЦИМ повышается при сборе мочи путем катетеризации мочеточника.

Экскреторная урография является важным и обычно начальным методом обследования больных с подозрением на опухоль ВМП.

Особенно высока ценность экскреторной урографии при опухолях почечной лоханки, поскольку почти у всех таких больных на урограммах обнаруживаются те или иные нарушения. Наиболее частым рентгенологическим признаком при этом является дефект наполнения, обнаруженный в 50-75% случаев. Реже наблюдается гидронефроз из-за обструкции мочеточниково-лоханочного сегмента и «немая» почка. При новообразованиях мочеточника экскреторная урография менее информативна.

Другим важным рентгенологическим методом исследования является ретроградная уретеропиелография. Характерными признаками опухоли мочеточника является дефект наполнения мочеточника с характерным контуром его нижнего края в виде бокала и локальное расширение мочеточника дистальнее дефекта наполнения. Во время подготовки к ретроградной уретеропиелографии при катетеризации мочеточника можно выявить два достаточно специфичных для опухоли мочеточника симптома. Первый из них заключается в выделении мочи с примесью крови до и во время прохождения препятствия в мочеточнике и прекращение гематурии после его преодоления (симптом Шевассю). Другим признаком опухоли мочеточника является изгиб мочеточникового катетера в расширенном пространстве дистальнее опухоли мочеточника (симптом Бергмана).

Цитоскопия позволяет выявить пролабирующую из устья мочеточника опухоль, состояние слизистой оболочки вокруг его устья, а также обнаружить выделение крови из устья мочеточника.

Уретеропиелоскопию используют для диагностики новообразований почечной лоханки и мочеточника последние 15-20 лет. Совершенствование эндоскопической техники, в частности появление гибких уретеропиелоскопов, позволило считать уретеропиелоскопию одним из наиболее ценных методов исследования при опухолях ВМП. Помимо визуальной оценки стенки мочеточника и почечной лоханки во время уретеропиелоскопии можно сделать биопсию подозрительных участков для проведения морфологического исследования, а в некоторых случаях – выполнить операцию.

Диагностическая уретеропиелоскопия не повышает риск диссеминации опухолевых клеток и не оказывает влияния на отдаленные исходы и выживаемость пациентов с переходно-клеточным раком ВМП.

Компьютерная томография (КТ) широко применяется в диагностике опухолей ВМП и позволяет выявить прорастание переходно-клеточного рака в почечную паренхиму, распространение опухолей за пределы почки в соседние ткани, поражение лимфатических узлов и наличие отдаленных метастазов.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет выявить инфильтрацию переходно-клеточного рака в почечную паренхиму, проявляющуюся образованьями с пониженной эхогенностью. УЗИ играет важную роль в дифференциальной диагностике новообразований почечной лоханки и рентгенонегативных камней почки.

Почечная артериография может оказаться полезной при проведении дифференциальной диагностики почечно-клеточного и переходно-клеточного рака, прорастающего в почечную паренхиму. Инфильтрирующие опухоли, исходящие из почечной лоханки, на артериограммах обычно гиповаскулярны.

Для обнаружения отдаленных метастазов используют рентгенографию грудной клетки, сцинтиграфию костей, сцинтиграфию и УЗИ печени.

В ранней диагностике злокачественных эпителиальных новообразований ВМП перспективным представляется выявление специфических маркеров опухолевого процесса. С этой целью предлагали определять концентрацию продуктов деградации фибриногена в моче, повышение уровня которых может быть при переходно-клеточном раке.

5.6. Лечение рака верхних мочевых путей

Основным методом лечения опухолей ВМП является оперативный. Помимо хирургического лечения применяют химио- и радиотерапию, однако чувствительность опухолевых клеток к ним мала.

Выбор тактики лечения новообразований ВМП зависит от стадии заболевания, степени дифференцировки опухолевых клеток, локализацию новообразований, множественности поражения, состояния противоположной почки, а также от наличия у больного противопоказаний к оперативному лечению.

Стандартными и общепризнанными методами лечения больных с локализованным переходно-клеточным раком почечной лоханки и мочеточника являются нефроуретерэктомия с резекцией мочевого пузыря и, в некоторых случаях, сегментарная резекция мочеточника.

Нефроуретерэктомия с резекцией мочевого пузыря показана при локализованных злокачественных опухолях почечной лоханки и мочеточника (кроме дистального отдела) при сохраненной функции противоположной почки. Выбор этой операции основан на высоком риске распространения опухоли по мочеточнику дистальнее первичного очага и редком развитии синхронных асинхронных опухолей ВМП с противоположной стороны.

Длительное время нефроуретерэктомию с резекцией мочевого пузыря выполняли через два разреза: первый – в подвздошной области для резекции мочевого пузыря вокруг устья соответствующего мочеточника; второй – в поясничной области (люмботомия) для выполнения нефроуретерэктомии. Считали, что при этом снижается риск имплантационного метастазирования. Однако в настоящее время в большинстве случаев нефроуретерэктомию и резекцию мочевого пузыря выполняют из одного разреза, поскольку такой доступ на самом деле не повышает риск развития рецидивов и не ухудшает выживаемость больных.

Некоторые исследователи рекомендуют выполнять нефроуретерэктомию после предварительной эндоскопической резекции стенки мочевого пузыря в окружности устья мочеточника.

Другим направлением является выполнение лапароскопической нефроуретерэктомии с предварительной резекцией мочевого пузыря из трансуретрального доступа. Некоторые авторы считают лапароскопическую нефроуретерэктомию методом выбора при минимально инвазивном переходно-клеточном раке ВМП, рекомендуют лапароскопическую нефроуретерэктомию больным с сопутствующими соматическими заболеваниями, так как она, по мнению авторов, лучше переносится больными.

Сегментарная резекция мочеточника выполняется при высоко (G1) и умеренно дифференцированных (G2) поверхностных (неинвазивных) опухолях дистальной трети мочеточника при отсутствии проксимального поражения. Такая операция возможна из-за исключительной редкости распространения опухолевых клеток проксимальнее первичного очага.

Трех- и десятилетняя выживаемость после сегментарной резекции дистального мочеточника по поводу поверхностного высоко или умеренно дифференцированного переходно-клеточного рака не отличались от таковых после нефроуретерэктомии.

При низкодифференцированных и инвазивных опухолях дистальной трети мочеточника методом выбора является нефроуретерэктомия с резекцией мочевого пузыря.

После проведения сегментарной резекции мочеточника необходимо обеспечить пассаж мочи путем выполнения уретеронеоцистоанастомоза.

В настоящее время изучают возможности эндоскопических методов лечения опухолей ВМП. В настоящее время мало данных относительно отдаленных исходов и выживаемости после этих операций, поэтому эндоскопические методы преждевременно рассматривать в качестве стандартных для лечения новообразований ВМП. Эндоскопические оперативные методы лечения включают уретеропиелоскопическую и перкутанную электрорезекцию, электрокоагуляцию и лазерную коагуляцию опухоли. Эти оперативные вмешательства должны применяться только в случаях поверхностного высокодифференцированного локального переходно-клеточного рака ВМП.

Отбор больных основан на результатах биопсии. Однако такая хирургическая тактика требует осторожности, так как возможна неточная оценка степени инвазии и распространенности опухоли. Для своевременного обнаружения рецидивов опухоли после проведения эндоскопических оперативных вмешательств необходимо периодически выполнять цитологическое исследование мочи, экскреторную урографию и уретеропиелоскопию.

Эндоскопические методы лечения в основном применяются у больных с опухолями ВМП при хронической почечной недостаточности, единственной почке, двустороннего поражения и тяжелых сопутствующих заболеваниях, когда невозможно выполнить более радикальное оперативное вмешательство.

В послеоперационном периоде возможно проведение адъювантной терапии, основными направлениями которой являются системная химиотерапия, радиотерапия и топическая химио- и иммунотерапия.

Новым направлением в лечении является применение топической (внутрилоханочной и внутримочеточниковой) цитотоксической и иммунотерапии. Описан опыт применения цитотоксических средств (митомицин, доксорубицин) и иммунотропных препаратов (вакцина БЦЖ, интерферон), при переходно-клеточном раке мочевого пузыря, для местного лечения поверхностных опухолей ВМП в качестве адьювантной терапии после эндоскопических органосохраняющих операций. В просвет лоханки и мочеточника препараты доставляются соответственно через нефростому и мочеточниковый катетер. Отдаленные результаты изучены недостаточно. Лечение применялось, главным образом, у больных с противопоказаниями к радикальной операции (единственная почка, билатеральные поражения, хроническая почечная недостаточность).

При распространении переходно-клеточного рака ВМП на лимфатические узлы эффективность лечения остается низкой.

Злокачественные новообразования ВМП отличаются высоким уровнем метастазирования. Весьма высока частота рецидивирования рака ВМП. Она оценивается в 12-18%. Прогноз для больных с метастатическим или рецидивным переходно-клеточным раком почечной лоханки и мочеточника, как правило, плохой.

Режимы химиотерапии, относительно эффективные при лечении метастатического рака мочевого пузыря, могут применяться и при переходно-клеточном раке ВМП. Необходимо назначать одновременно несколько химиопрепаратов. Наиболее распространенным в настоящее время можно считать режим химиотерапии M-VAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин). Другими химиотерапевтическими препаратами, используемыми при метастатическом переходно-клеточном раке, являются ифосфамид, галлиум-нитрат, гемцитабин.

Проведение агрессивной химиотерапии при метастатическом и рецидивном переходно-клеточном раке ВМП может сопровождаться выраженными побочными эффектами. Чаще всего отмечаются тошнота или рвота, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника излечим в 90% пациентов, если он поверхностный и ограничен почечной лоханкой и мочеточником. Инвазивные опухоли, но также ограниченные почечной лоханкой и мочеточником, имеют благоприятный исход в 10-15% случаев. Опухоли, прорастающие в соседние ткани, а также метастазирующие в отдаленные органы, остаются практически неизлечимыми.

В настоящее время продолжается поиск новых возможностей для точного прогнозирования и лечения больных.

Переходно-клеточный рак лоханки почки и рак мочеточников по своей чувствительности к химиотерапии близок к раку мочевого пузыря.

Отмечена эффективность метотрексата, доксорубицина, цисплатина, паклитаксела, ифосфамида, гемцитабина. В рандомизированных исследованиях показано преимущество комбинации M-VAC перед монохимиотерапией метотрексатом, винбластином, доксорубицином и цисплатином (эффективность при метастатическом и рецидивном переходно-клеточном раке до 39%). Используется также комбинация CAP.