4.11.9. Хирургическое лечение местных рецидивов после нефрэктомии

Местные рецидивы в ложе удаленной почки встречаются редко, в 2-14% случаев. Причиной их появления является нерадикальный характер нефрэктомии и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Учитывая резистентность рака почки к химио- и лучевой терапии, хирургическое лечение остается наиболее эффективным методом лечения. Преимущества комбинированного лечения, включающего различные варианты до, интра и послеоперационной лучевой терапии спорны.

Местные рецидивы в ложе удаленной почки биологически ведут себя так же, как метастазы, и несут в себе риск местного прогрессирования и генерализации процесса. По этой причине сочетание хирургического метода с терапией модификаторами биологического ответа теоретически может улучшить результаты лечения.

Агрессивный хирургический подход к больным с местным рецидивом часто требует резекции соседних органов и объем операции, как правило, не ограничивается удалением рецидива, что обуславливает высокий процент послеоперационных осложнений. Тем не менее, хорошие показатели 5-летней выживаемости (37,7%) оправдывают проведение расширенных оперативных вмешательств у отобранной группы больных.

4.12. Лекарственное лечение метастатического рака почки

Рак почки – одна из наиболее устойчивых к химиотерапии опухолей. Активность таких препаратов, как CCNU (ломустин), фторбензотеф, блеомицин, винбластин, винкристин, цисплатин, этопозид, адриамицин, гидроксимочевина, циклофосфан, метотрексат незначительна. Комбинированная химиотерапия при раке почки также малоэффективна (до 10%).

Лечение больных раком почки с метастазами представляет большие трудности, связанные с тем, что химиотерапия, так же как и лучевая терапия при раке почки неэффективны. Устойчивость почечно-клеточного рака к цитотоксической химиотерапии связана с высоким уровнем экспрессии гена лекарственной устойчивости (MDR)-1. Продукт экспрессии гена – гликопротеин Р-170, отвечает за активное выведение цитотоксических агентов и их метаболитов из опухолевой клетки.

При генерализованных процессах традиционно используются прогестины, антиэстрогены, антиандрогены, однако эффективность гормонотерапии минимальна.

С 1974 по 1994 год в 155 клинических исследованиях оценивалась эффективность более 80 различных химиопрепаратов. Средний ответ на лечение составил 4%. Наиболее эффективными (средняя эффективность 12%) оказались пиримидины (5-фторурацил, азацитидин). В настоящее время изучается эффективность нового поколения пиримидинов – capecitabine (кселода). У больных, не ответивших на 2 линию иммунотерапии, общий ответ при использовании кселоды составляет 8,7%.

Ведущие позиции в лечении распространенных форм рака почки занимает иммунотерапия. Выделяют следующие иммунотерапевтические подходы: 1) неспецифическая иммунотерапия с использованием цитокинов (интерфероны, интерлейкины) и других модификаторов биологических реакций. 2) адоптивная клеточная иммунотерация с применением аутолимфоцитов (ALT), лимфокинактивированных киллеров (LAK), туморинфильтрирующих лимфоцитов (TIL) 3) специфическая иммунотерация (вакцинотерапия, терапия моноклональными антителами), 4) генная терапия.

На сегодняшний день стандартом лечения метастатического рака почки является иммунотерапия с использованием интерферона-2альфа и интерлейкина-2 (ИЛ-2) по отдельности или в сочетании друг с другом. Механизм действия заключается в стимуляции фагоцитоза макрофагами, воздействием на Т-лимфоциты и непосредственным цитотоксическим действием на опухолевые клетки. Суммарный ответ на иммунотерапию колеблется от 10 до 20%. Продолжительность ремиссий у подавляющего большинства пациентов невелика и составляет 6-12 месяцев, хотя у 5-7% больных с полным ответом на лечение возможно достижение длительной ремиссии. Костные метастазы и метастазы в головной мозг являются общепринятыми неблагоприятными прогностическими факторами для проведения иммунотерапии.

Особую актуальность имеет вопрос совершенствования иммунотерапевтических комбинаций за счет использования новых лекарственных средств, способных модулировать противоопухолевое действие цитокинов. Использование ретиноидов (13-цис-ретиноевой кислоты) в сочетании с интерферонами показало свою эффективность при раке шейки матки и раке кожи. К сожалению, большинство исследований говорит об отсутствии преимуществ комбинированной терапии у больных раком почки.

В последнее время активно изучается возможность усиления противоопухолевой активности, как цитокинов, так и химиотерапевтических агентов, в первую очередь 5-фторурацила (5-ФУ) и гемцитабина за счет их совместного использования в комбинированном лечении распространенных форм почечно-клеточного рака. Общая эффективность подобных комбинаций, однако, не превышает 38% при медиане выживаемости 11 месяцев.

К сожалению, не существует критериев, позволяющих прогнозировать эффективность неспецифической иммунотерапии, которая в настоящее время является одним из самых распространенных и доступных методов лечения этого заболевания.

В настоящее время изучается возможность использования дендритных клеток в вакцинотерапии больных почечно-клеточным раком. Последние являются «профессиональными» антигенпрезентирующими клетками, которые представляют опухолевый антиген в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса цитотоксическим лимфоцитам и активируют последние благодаря наличию на своей поверхности костимуляторных молекул семейства В-7 (CD80, CD86).

Другим направлением в лечении метастатического рака почки, которое находится в стадии изучения, является аллогенная трансплантация стволовых клеток, приводящая к развитию реакции трансплантат против хозяина/ опухоли. Общий ответ на лечение при этом превышает 50% .

Изучается возможность усиления специфического противоопухолевого иммунитета при вакцинации аутологичными опухолевыми клетками, которые приобрели способность вырабатывать различные цитокины путем введения ex vivo в геном этих клеток соответствующих генов. Отрабатывается методика прямого интратуморального введения генов in vivo, кодирующих синтез определенных цитокинов (Ил-2, GM-CSF) или стимуляторных молекул (HLA-B7).

Принципиально новыми подходами является применение блокаторов различных факторов роста и ангиогенеза, участвующих в опухолевом патогенезе. К последним относятся хорошо известные VEGF, EGFR, bFGF .

В настоящее время стандартным лечением при метастазах рака почки следует считать использование альфа-интерферона, дающее до 15% полных или частичных ремиссий. Регрессиям подвергаются, как правило, единичные, небольших размеров метастазы в легкие. Эффект от применения интерферона может иногда проявляться через несколько месяцев после начала терапии. Лечение необходимо проводить постоянно, не прерывая его и после достижения ремиссии. Препараты интерферона вводят в дозах от 6 до 20 млн. ед., они вызывают такие побочные эффекты, как гипертермия, боли в мышцах, иногда снижение массы тела. По эффективности с интерфероном при метастазах рака почки может конкурировать лишь интерлейкин-2 (пролейкин), который обладает выраженными побочными эффектами, однако является терапией первой линии.

Окончательно оптимальные дозы и режимы введения интерлейкина-2 не установлены. Существуют режимы высоких и низких доз (см. ниже). Лечение интерлейкином-2 в сочетании с альфа-интерферонами не показало лучшие результаты, чем применение только высоких доз IL-2. Высокодозная терапия более эффективна, но и более токсична.

Используемые терапевтические режимы

1. Пролейкин (Альдеслейкин) 9-18 х 10⁶ ед. подкожно 3-5 раз в неделю (амбулаторный режим). Еженедельно 4-6 недель, затем 2-3 недели перерыв.

2. Пролейкин 600000-720000 МЕ/кг внутривенно в течение 15 минут каждые 8 часов в течение 5 дней. Перерыв 7-10 дней, затем повторный курс (стационарный режим).

3. Реаферон (альфа-интерферон) 3 млн. ЕД внутримышечно ежедневно 10-14 дней. Интервал между курсами 3 недели.

4. Интрон А (интерферон-альфа-2в) 6 млн. ЕД/м² подкожно 3 раза в неделю или в том же режиме как реаферон.