Возбудимость и торможение в эпилептогенезе

Особенности ГАМКергического фазического и тонического торможения и механизмов его модуляции играют важную роль в балансе возбуждения и торможения в мозге. Таким образом, патологические состояния мозга, связанные с нарушением этого баланса (например, эпилептогенез) могут приводить к определенным изменениям, как в торможении, так и его модуляции. Однако, определенную сложность представляет выяснение причины и следствий эпилептогенеза. Другими словами, приводит ли снижение торможения к эпилептогенезу или изменения в торможении являются его следствием? Основываясь на данных, что у пациентов с эпилепсией обнаружены мутации в кальциевых каналах, мы исследовали различные пути поступления кальция в клетку для генерации пачечных разрядов в пирамидных нейронах поля СА1 срезов гиппокампа. Для этого была использована оригинальная модель периодических повышений внеклеточной концентрации калия (3 повышения калия до 20 µМ с интервалом 10 минут). Такое воздействие приводило к долговременной генерации множественных разрядов в ответ на одиночный стимул. Причем инициация пачечной активности зависела от L-типа кальциевых каналов и потенцировалась за счет активацииNMDAрецепторов. Любопытно, чтоL-тип кальциевых каналов вовлекается в увеличение возбудимости внесинаптической мембраны пирамидных клеток (Magee and Johnston 1995) и изменение эффективности ГАМКергической передачи (Jensen and Mody 2001).NMDAрецепторы являются принципиально важными для потенциации глутаматергической синаптической передачи (Grosshans et al. 2002; Villarreal et al. 2002). На основании полученных данных, можно заключить, что для генерации пачечных разрядов в возбуждающих клетках необходим комплекс факторов, вероятно, вовлекающих как тормозные, так и возбуждающие процессы.

С другой стороны, если при эпилептиформной активности происходит сдвиг баланса возбуждения-торможения в сторону возбуждения, то вещества селективно увеличивающие ГАМКергическое торможение возбуждающих клеток могут служить антиконвульсантами. Например, некоторые антиэпилептические препараты оказывают влияние на метаботропные глутаматные рецепторы (Abdul-Ghani et al. 1997; Chapman et al. 1999; Ghauri et al. 1996; Tizzano et al. 1995a; Tizzano et al. 1995b). Как мы показали в данной работе, активация mGluRгруппыIIIприводит к снижению торможения в гиппокампальных интернейронах, что в свою очередь приводит к повышению торможения пирамидных клеток. Агонисты каинатных рецепторов являются мощными конвульсантами (Ben-Ari and Cossart 2000; Bouilleret et al. 1999; Hellier et al. 1998). Несомненно, активация каинатных рецепторов на возбуждающих нейронах прямо увеличивает возбудимость нейрональной сети. При этом, как мы показали, в интернейронах гиппокампа увеличивается ГАМКергическое торможение (как фазическое, так и тоническое). Этот эффект будет снижать торможение пирамидных клеток в дополнение к прямому эффекту на них экзогенного агониста.

Помимо про- и антиэпилептогенных эффектов модуляторов ГАМКергической передачи прямое влияние на ГАМКергические рецепторы будет менять возбудимость нейронов. Причем, важно не только каким фармакологическим профилем обладает вещество (агонист, антагонист, аллостерический модулятор), но и на какой тип нейронов он будет действовать. Общая схема возможных анти- и проэпилептических

Таблица 4.1 Механизмы регуляции возбудимости нейрональной сети поля СА1 гиппокампа
Тип рецепторов/каналов	Особенности	Роль в эпилептогенезе
Синаптические ионотропные ГАМК рецепторы	Различны между интернейронами и пирамидными клетками по субъединичному составу и фармакологически	Фармакологическое различие позволяет селективно повышать торможение в пирамидных клетках или снижать в интернейронах. Может быть использовано в качестве антиэпилептического воздействия
Внесинаптические ионотропные ГАМК рецепторы	Принимают участие в тоническом торможении, которое при базовых условиях наблюдается только в интернейронах	Селективное подавление тонического торможения в интернейронах приводит к увеличению фазического торможения пирамидных клеток, что может выступать в качестве антиэпилептогенного эффекта.
Метаботропные глутаматергические рецепторы группы III	Селективно снижают выброс ГАМК в синапсах расположенных на интернейронах, но не пирамидных клетках.	Некоторые антиконвульсанты влияют на mGluR группы III. Снижение торможения интернейронов может усиливать торможение пирамидных клеток.
Каинатные рецепторы	Аксональные каинатные рецепторы увеличивают торможение интернейронов и могут прямо увеличивать возбудимость пирамидных клеток.	Агонисты каинатных рецепторов мощные хемоконвульсанты.
NMDA рецепторы	Играют ключевую роль в потенциации синаптической передачи и увеличении возбудимости пирамидных клеток. Частично принимают участие в генерации пачечной активности.	Блокада NMDA рецепторов может оказывать антиэпилептогенный эффект.
L-тип потенциал –зависимых кальциевых каналов	Принимают участие в повышении возбудимости внесинаптической мембраны пирамидных клеток и в изменении эффективности ГАМКергической передачи. Играют ключевую роль в генерации пачечной активности.	Блокада этих каналов может оказывать антиэпилептогенный эффект.