3.3.9 Гетеросинаптическая депрессия, опосредованная метаботропными гамкb рецепторами
В данной работе нами также было впервые показано вовлечение в гетеросинаптическую депрессию ТПСТ метаботропных ГАМКBрецепторов, активируемых за счет диффузии ГАМК. Ранее было продемонстрировано участие этих рецепторов в гетеросинаптической модуляции возбуждающей глутаматергической передачи в пирамидных нейронах (Isaacson 2000; Isaacson et al. 1993). Таким образом, ГАМК может диффундировать от тормозных ГАМКергических синапсов к другим тормозным или возбуждающим терминалям. Интересно, что наших экспериментах относительный вклад ГАМКBи mGluR группы III рецепторов в гетеросинаптическую депрессию ТПСТ в интернейронах был приблизительно одинаков. Однако, мы не ставили отдельной задачей оценку вклада ГАМКBрецепторов в гетеросинаптическую депрессию и не можем сделать сравнительного анализа важности глутаматергической и ГАМКергической модуляции тормозной передачи.
Более высокая аффинность к ГАМК метаботропных ГАМКBрецепторов по сравнению с ионотропными ГАМКАрецепторами (Jones et al. 1998; Sodickson and Bean 1996) является зеркальным отражением более высокой аффинности к глутамату глутаматергических метаботропных рецепторов (включая mGluR4) по сравнению с ионотропными AMPA рецепторами (Pin and Duvoisin 1995). Такая симметрия позволяет предположить, что высокоаффинные рецепторы обоих аминокислотных нейропередатчиков в дополнение к классической синаптической передаче вовлекаются в диффузный тип взаимодействий между соседними синапсами. При этом, низкоаффинные рецепторы глутамата и ГАМК, по всей видимости, играют более важную роль в генерации ВПСТ и ТПСТ, соответственно.
На основании опубликованных нами данных и данных ряда других лабораторий по модуляции ГАМКергической передачи метаботропными рецепторами группы III и модуляции глутаматергической передачи ГАМКBрецепторами J.Isaacsonпредложил симметричную схему взаимного влияния тормозной и возбуждающей систем мозга друг на друга посредством диффузионных процессов (Isaacson 2000). Адаптированный вариант этой схемы представлен на рисунке 3.3.9.
Рис. 3.3.9 Схема взаимодействия метаботропных рецепторов-детекторов внеклеточной концентрации ГАМК (ГАМКB) и глутамата (mGluR)
Оба типа рецепторов снижают выброс нейропередатчика и могут приводить к гетеросинаптической депрессии. Пресинаптические ГАМКBрецепторы могут снижать выброс глутамата при высокой активности тормозных ГАМКергических синапсов, а пресинаптические mGluR наоборот снижать выброс ГАМК при повышении внеклеточного глутамата (схема адаптирована по (Isaacson 2000)
3.3.10 Заключение
Таким образом, в данном разделе работы было показано:
Активация пресинаптических метаботропных рецепторов группы III приводит к снижению вероятности выброса медиатора в ГАМКергических и глутаматергических синапсах, расположенных на гиппокампальных интернейронах, но не пирамидных клетках.
Метаботропные рецепторы группы III, расположенные на тормозных терминалях, активируются за счет спилловера глутамата с соседних возбуждающих синапсов. Этот процесс лимитируется обратным захватом глутамата и усиливается при увеличении возбудимости нейрональной сети.
Активация mGluR группы III снижает как амплитуду вызванных ТПСТ, так и частоту спонтанных ТПСТ в интернейронах.
Аналогично спилловеру глутамата, активирующему mGluR группы III, происходит спилловер ГАМК, активирующий ГАМКBрецепторы на тормозных ГАМКергических терминалях. Этот процесс также ведет к гетеросинаптической депрессии.
Результаты, полученные в данном разделе работы, являются важным свидетельством в пользу внесинаптического взаимодействия между возбуждающей (глутаматергической) и тормозной (ГАМКергической) системами в ЦНС. Эти данные проливают свет на диффузионный механизм гомеостатического регулирования возбудимости нейрональной сети гиппокампа и подводит теоретическую базу под антиэпилептический эффект веществ, влияющих на метаботропные рецепторы.