1. Обзор литературы

1.1 Торможение в гиппокампе

По причине того, что гиппокамп играет центральную роль в формировании памяти, а также в ряде форм эпилептогенеза, большое внимание уделяется механизмам регулирующим возбудимость этой структуры. Существует несколько особенностей возбуждающей глутаматергической нейропередачи, которые могут объяснить повышенную чувствительность гиппокампа к инициации и/или распространению судорожной активности. Например, это наличие как минимум двух форм долговременной потенциации и существование взаимных возбуждающих связей между пирамидными нейронами в поле СА3. Помимо глутаматергической системы, важную роль в возбудимости гиппокампа играет тормозная ГАМКергическая система, представленная интернейронам. Не смотря на то, что эти клетки, традиционно рассматриваются, как тормоз в распространении возбуждения, они могут также иметь дезингибирующее действие, если иннервируют другие интернейроны. Кроме того, сеть взаимосвязанных интернейронов играет ключевую роль в синхронизации активности пирамидных клеток (Cobb et al. 1995; Whittington et al. 1995). Этот феномен может быть как механизмом генерации нормальных ритмов, так и принимать участие в патологических популяционных разрядах в гиппокампе.

1.1.1 ГамКергическая синаптическая передача

ГАМК (γ-аминомасляная кислота), основной тормозный нейропередатчик в ЦНС, синтезируется при декарбоксилировании глутамата. Существует две изоформы декарбоксилазы (GAD67 иGAD65). GAD67 распространена по всей цитоплазме, а GAD65 в основном находится в пресинаптических терминалях ГАМКергических интернейронов. Экспрессия этого фермента меняется в зависимости от активности нейрона, указывая на то, что он играет определенную роль в регуляции ГАМКергической передачи (Soghomonian and Martin 1998). Молекулы нейропередатчика в пресинаптическом участке переносятся из цитоплазмы в везикулы с помощью специальных транспортеров, которые используют протонный градиент, создаваемый везикулярными АТФазами. Интересно отметить, что механизмы везикулярного захвата возбуждающего медиатора (глутамата) и тормозного (ГАМК) принципиально различны. Анионы глутамата непосредственно движутся в везикулы по градиенту, сформированному высокой концентрацией H⁺в везикулах. В случае ГАМК, по протонному градиенту движутся сначала анионы Cl^-, которые затем обмениваются на анионы ГАМК (Fykse and Fonnum 1996). Белок, участвующий в поглощении глутамата везикулами, был недавно обнаружен (Bellocchio et al. 2000; Takamori et al. 2000), тогда как белок, опосредующий обмен Cl^-на ГАМК^-, остается неизвестным. Известно только, что захват ГАМК в везикулы происходит при вспомогательной роли фермента VGAT1, который также участвует везикулярном транспорте глицина. Тем не менее, этот фермент не является абсолютно необходимым для упаковки ГАМК в везикулы, поскольку отсутствует в ряде ГАМКергических терминалей (Chaudhry et al. 1998).

После того как ГАМК высвобождается в синаптическую щель, начинается ее захват электрогенными транспортерами. В настоящее время известно три таких транспортера: GAT1, GAT2 и GAT3 (Schousboe 2000). Эти транспортеры расположены как в астроцитах, так и в самих нейронах. Поскольку транспорт является электрогенным, анион аминокислоты переносится вместе с двумя катионами Na⁺(и, видимо, одним анионом Cl^-) (Cammack et al. 1994; Kavanaugh et al. 1992). Различные типы транспортеров обладают клеткоспецифичной локализацией. Например, GAT1 практически отсутствует в нейронах, в отличие от GAT3.