Противовоспалительные средства.

Острое воспаление – это защитная реакция организма, это универсальная реакция на воздействие разнообразных экзо- и эндогенных повреждающих факторов, к которым относятся: возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергические, физические и химические агенты. Они вызывают как общие, так и местные реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах патологии, могут иметь чрезмерно выраженный характер, приводя к нарушению функции органов и тканей. В таких случаях, помимо этиотропной терапии (если она возможна), имеет большое значение рациональное подавление воспалительного процесса, т.е. применение противовоспалительных средств. В воспалении выделяют сосудистую и клеточную фазы. В сосудистую фазу происходит расширение артериол и возникает гиперемия, повышается проницаемость посткапиллярных венул, развивается экссудация и отек. В клеточную фазу нейтрофилы, а затем моноциты проникают в очаг поражения, где моноциты превращаются в макрофаги. Макрофаги и нейтрофилы выделяют лизосомальные ферменты и токсичные кислородные радикалы, которые действуют не только на чужеродные частицы, но и на клетки окружающей ткани. При этом клетки тканей выделяют медиаторы воспаления.

Основные медиаторы воспаления: гистамин, брадикинин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Гистамин и брадикинин расширяют мелкие артерии и повышают проницаемость сосудов; брадикинин, кроме того, стимулирует чувствительные нервные окончания (медиатор боли). Простагландины расширяют артериолы, усиливают действие гистамина и брадикинина, и, кроме того, вызывают повышение температуры (действуют на центры теплорегуляции в гипоталамусе), стимулируют сокращение миометрия. Кроме того, простагландины оказывают гастопротекторное действие (снижают секрецию HCl, повышают секрецию слизи и гидрокарбоната, повышают устойчивость клеток слизистой оболочки желудка и 12перстной кишки к повреждающим факторам, улучшают кровоснабжение слизистой желудка). Лейкотриены расширяют кровеносные сосуды, понижают АД, повышают тонус бронхов. ФАТ - расширяют кровеносные сосуды, понижают АД, повышают тонус бронхов и повышают агрегацию тромбоцитов.

Воспаление характеризуется 5ю местными признаками: Rubor,tumor,cаlor,dolor,functialesa.

Противовоспалительным действием обладают препараты двух фармакологических групп:

1. Ненаркотические анальгетики.

По силе действия выделяют две группы ненаркотических анальгетиков:

• “Старые” классические ненаркотические анальгетики.

• Новые препараты, обладающие в большей степени противовоспалительным действием – НПВС.

2. Препараты гормонов коры надпочечников

С точки зрения создания ПВС большой интерес представляют вещества, влияющие на образование БАВ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:

1. Ингибирование фосфолипазы А₂, контролирующей образование простаноидов и др. медиаторов воспаления. Так действуют глюкокортикоиды.

2. Ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей биосинтез простаноидов. Так действуют НПВС. (Каскад арахидоновой кислоты)

Сейчас ПВС по химическому строению делят на СПВС и НПВС.

К стероиднымПВС относят глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфолипазы А₂, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты. Имеются данные, что сами ГК не оказывают прямого действия на фосфолипазу, а способствуют синтезу и освобождению липокортинов, которые и ингибируют указанный фермент.

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на ЦОГ и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана), которые являются медиаторами воспаления. Существует 2 разновидности ЦОГ – 1го и 2го типа. ЦОГ-1 образуется в обычных, физиологических условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Она образуется и проявляет свою активность главным образом в желудке, кишечнике, почках, тромбоцитах, контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. В результате подавления активности ЦОГ-1 неспецифическими ингибиторами ЦОГ возможно развитие эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, токсического поражения почек вплоть до некроза. ЦОГ-2, напротив, образуется в тканях более ограниченно, главным образом в почках и ГМ. Продукция ЦОГ-2 индуцируется процессом воспаления. Полагают, что фермент ЦОГ-2 в основном участвует в синтезе простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. Большой интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, т.к. это, обеспечивая противовоспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных эффектов, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза простаноидов.

Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) в неодинаковой степени влияют на эти типы фермента.

ЦОГ-1 в большей степени ингибируют АСК, индометацин. Менее выражено действие на ЦОГ-1 у ибупрофена, пироксикама и мефенамовой кислоты. Примерно одинаково ингибируют оба типа циклооксигеназ диклофенак-натрий и напроксен. Соответственно, чем больше ингибирование ЦОГ-1, тем чаще проявляются побочные явления (изъязвление слизистой желудка и кровотечения; неблагоприятное влияние на функцию почек; уменьшается клубочковая фильтрация. Снижается экскреция ионов натрия и воды).

Большое внимание привлекают избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Они в основном угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Поэтому такие препараты в значительно меньшей степени вызывают побочные эффекты, которые типичны для нестероидных ПВС, неизбирательно ингибирующих циклооксигеназы (со стороны желудка, почек и агрегации тромбоцитов). Одним из первых препаратов этого типа - мелоксикам, действующий преимущественно на ЦОГ-2. Назначают его при ревматоидном артрите, при артрозах и др.аналогичных заболеваниях. Ингибиторами ЦОГ-2 считают противовоспалительные препаратынабуметон и нимесулид. За последние годы различными фирмами созданы вещества с более выраженной избирательностью действия, чем у мелоксикама. Например, препаратцелекоксиб(целебрекс) в сотни раз более активно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. В терапевтических дозах целекоксиб не оказывает отрицательного влияния на пищеварительный тракт и не изменяет агрегацию тромбоцитов. К высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 наряду с целекоксибом относятвиокс(рофекоксиб).Оба препарата оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и аналгезирующее действие.

Классификация НПВС:

1) Салицилаты (АСК, натрия салицилат, метилсалицилат, аспирин-кардио, тромбоАСС,

томапирин, томапирин С, месалазин).

2) Производные пиразолона (анальгин, амидипирин, бутадион)

3)Производные анилина (пара-аминофенола): парацетамол, фенацетин.

4) Производные индолуксусной кислоты:

-индометацин (метиндол, индомин, индотард, индобене)

- сулиндак (клинорил)

- индовазин – гель.

5) Производные фенилуксусной кислоты:

- диклофенак (вольтарен, диклонак, диклобене, диклофен, ортофен, наклофен)

6) Производные фенилпропионовой кислоты:

- ибупрофен (бруфен, ибуфен, долгит, нурофен, ибугексал, мотрин)

- брустан (ибуклин = ибупрофен + парацетамол)

- кетопрофен (кетонал, фастум)

- напроксен (напросин)

- кеторолак (кетанов, кеторол, торадол, торолак)

- сургам (тиапрофеновая кислота)

7) Оксикамы:

- пироксикам (ремоксикам, пирикам, финал - гель)

- теноксикам (тобитил, теноктил)

- мелоксикам (мовалис)

- лорноксикам (ксефокам)

8) Производные антраниловой кислоты

- кислота нифлумовая (нифлурил, доналгин)

- кислота мефенамовая (понстел)

9) Разные:

- нимесулид (месулид, найз, нимесил)

- набуметон (релафен, роданол S)

- дифлунизал (долобид)

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 :

- виокс (рофекоксиб)

- целебрекс (целекоксиб)

Показания к применению НПВС на примере диклофенака:

1. Заболевания, сопровождающиеся суставным синдромом:

-коллагенозы: ревматоидный артрит, спондилоартрит;

-дегенеративные заболевания суставов и позвоничника – артрозы, спондилоартроз;

-артриты, вызванные метаболическими нарушениями, в т.ч. подагрические;

(уменьшаются боли в суставах в покое и при движении, уменьшаются отеки и утренняя скованность, увеличивается объем движений).

2. Внесуставной ревматизм (в т.ч. периартрит, бурсит, миозит, тендопериостит, синовит)

3. Болевой синдром и воспаление после травм (в т.ч. ушибы, растяжения), после оперативных и стоматологических вмешательств.

4. Болевой и\или воспалительный синдром при гинекологических заболеваниях, в т.ч. альгодисменорея.

5. Артралгии, миалгии, невралгии.

Большинство НПВС оказывает противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Механизм противовоспалительного действия этих препаратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, в результате уменьшается продукция простаноидов, это приводит к снижению таких проявлений, как боль, гиперемия, отек. Обычно анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходит высвобождение и взаимодействие простагландинов и др. медиаторов воспаления, а подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко. Снижение боли обусловлено также чисто механическими факторами. Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные окончания и способствуют ослаблению болевых ощущений. Не исключен и центральный механизм болеутоляющего действия НПВС. Это подтверждается примером фенацетина и его активного метаболита парацетамола, у которых периферический компонент (противовоспалительный) практически отсутствует, а болеутоляющий и жаропонижающий – выражен значительно. В данном случае имеет значение ингибирование ЦОГ -3 в ЦНС и угнетение синтеза простагландинов, образующихся в ЦНС. При этом нарушается только проведение болевых импульсов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку. (Наркотические анальгетики, действуя на определенные структуры ЦНС – ретикулярную формацию, таламус и гипоталамус, лимбическую систему, КГМ – изменяют «окраску» болевых ощущений, подавляют страх ожидания боли, угнетают образование и выделение ацетилхолина, оказывают антисеротониновое действие. Их используют для снятия болевых ощущений, возникающих в результате различных травм, злокачественных новообразований, инфаркта миокарда и других заболеваний, сопровождающихся сильными болями, которые ухудшают состояние и могут привести к болевому шоку).

Побочные эффекты НПВС.

ЖКТ: В связи с угнетением продукции простагландинов Е₂иI₂, которые обладают гастропротекторными свойствами, все НПВС в разной степени нарушают функцию желудка и 12перстной кишки. При применении НПВС возможны тошнота, чувство дискомфорта в области желудка. Примерно у 10% больных, принимающих НПВС, обнаруживают повреждения эпителия желудка – эрозии, язвы (ульцерогенное действие). Особенность этих язв – бессимптомность; язвы случайно обнаруживаются при ФГС. Эрозии и язвы сопровождаются кровотечениями, которые усугубляются в связи с антиагрегантными свойствами НПВС. Возможна перфорация желудка. Для уменьшения ульцерогенного действия НПВС их комбинируют с препаратами гастропротекторных простагландинов (например, в состав препарата «Артротек» входит диклофенак и мизопростол – аналог простагландина Е₂). Предлагают применять также НПВС, которые преимущественно угнетают ЦОГ-2, - целекоксиб и др, обладающие менее выраженными ульцерогенными свойствами.

Почки: НПВС нарушают фильтрацию в почечных клубочках.

Бронхи: В связи с тем, что НПВС ингибируют ЦОГ, в каскаде арахидоновой кислоты увеличивается образование лейкотриеновC₄,D₄и У₄, которые повышают тонус бронхов. У больных БАстмой НПВС могут спровоцировать бронхоспазм («аспириновая астма»).

Миометрий. При действии НПВС уменьшается образование простагландинов Е₂иF₂, которые стимулируют сокращение миометрия и участвуют в возбуждении родовой деятельности. Поэтому НПВС снижают сократительную активность миометрия и могут замедлять наступление родов.

Сперматогенез. ПростагландинF₂стимулирует сперматогенез и повышает активность сперматозоидов. Нарушая образование простагландинаF₂, НПВС могут угнетать сперматогенез.

1. По химическому строению “старые”ненаркотические анальгетики делятся на 3 подгруппы:

1. Салицилаты: АСК (“Аспирин”, “Упсарин”, “Аспикард”), метилсалицилат (применяется только наружно), салицилат натрия, салициламид, дифлунизал, бенортан, тосибен.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА обладает в равной степени противовоспалительным и жаропонижающим действиями, поэтому применяется при воспалении суставов, мышц, периферических нервов, а также при всех заболеваниях, сопровождающихся различными видами воспаления. Как антипиретик может применяться при всех видах лихорадки (нельзя применять детям до 7 лет). Обладает кроворазжижающим действием, относится к группе антиагрегантов и может применяться для профилактики инфаркта миокарда у лиц с повышенной свертываемостью крови (аспекард).

Входит в состав комбинированных препаратов “Анапирин”, “Форталгин”, “Цитрамон–Р”, “Аскофен-Р”. Побочные действия:раздражает слизистую ЖКТ, гипогликемия.

2. Производные пиразолона: амидопирин, метамизол натрия, бутадион.

АМИДОПИРИН обладает выраженным жаропонижающим и обезболивающим действиями, но в силу отрицательного влияния на кровь и кроветворение. В чистом виде не выпускается, входит в состав комбинированных препаратов.

МЕТАМИЗОЛ НАТРИЯ (“Анальгин”, “Баралгин”, “Нобол”) обладает выраженным обезболивающим и спазмолитическим действиями, поэтому применяется при таких видах болей, как головная, зубная, мышечная, суставная боли, боли в периферических нервах, а также при болях, вызванных спазмом гладкой мускулатуры. Противовоспалительное действие незначительное. Разрушает кардиомиоциты и длительное применение может привести к сердечной слабости или сердечной недостаточности.

Входит в состав препаратов “Темпалгин”, “Беналгин”, “Пенталгин”, “Триган”, “Максиган”.

БУТАДИОН обладает в основном противовоспалительным действием, поэтому может применяться для лечения ревматизма, “красной волчанки”, болезни Бехтерева (коллагенозы), при артритах, полиартритах, болезнях мышц, периферических нервов, при подагре. Раздражает слизистую ЖКТ.

Входит в состав препаратов: “Реопирина ”, “Пирабутола”, обладающих выраженным противовоспалительным действием.

3. Производные анилина (пара-аминофенола): парацетамол, фенацетин.

ПАРАЦЕТАМОЛобладает выраженным обезболивающим и антипиретическим действиями. Особенностью парацетамола является его прямое угнетение центра терморегуляции, находящегося в гипоталамусе. Причем, по силе действия парацетамолIIпоколения значительно превосходит парацетамолIпоколения. Как производное анилина, обладает рядом нежелательныхпобочных действий:угнетает кроветворение, может вызвать анемию, после длительного применения может нарушать функцию печени, т.к. считается гепатотоксичным. Применяется как анальгетик, антипиретик при простудных заболеваниях, сопровождающихся болями и лихорадкой. В чистом виде выпускается: “Панадол”, “Калпол”, “Тайленол”, “Эффералган”. Входит в состав: “Колдрекс”, “Саридон”, “Солпадеин”, “Аскофен-Р”, “Цитрамон-Р”.

ФЕНАЦЕТИНобладает незначительным терапевтическим эффектом и входит в состав комбинированных препаратов для усиления действия других инградиентов.

4. Производные уксусной или индолуксусной кислоты: Индометацин (“Индомин”, “Индотард”, “Метиндол”), сулиндак, ибуфенак.

ИНДОМЕТАЦИНпри приеме внутрь раздражает слизистую ЖКТ вплоть до гастрита и ЯБЖ, оказывает гепатотоксическое действие.

5. Производные фенилуксусной кислоты.

ДИКЛОФЕНАК – НАТРИЙ (“Вольтарен”, “Ортофен”, “Наклофен”, “Диклонак”, “Диклофен”, “Диклобене”) по противовоспалительной активности равен индометацину, значительно превосходит АСК и бутадион. При приеме внутрь раздражает слизистую ЖКТ, при длительном применении считается гепатотоксичным, быстро вызывает толерантность.

6. Производные пропионовой кислоты.

ИБУПРОФЕН(“Бруфен”, “Ибуклин”, “Нурофен”)обладает выраженным противовоспалительным действием, действие кратковременное, необходим частый прием. Раздражает слизистую ЖКТ.

НАПРОКСЕН (“Наприоз”, “Напросин”)от бруфена отличается длительностью действия, может применяться 2 раза в сутки.

КЕТОПРОФЕН (“Кетонал”, “Фастум”, свечи “Артрозилен”)в отличии от двух других препаратов обладает обезболивающим действием.

7. Оксикамы

ПИРОКСИКАМ (“Ремоксикам”, “Пирикам”, “Финал-гель”), ТЕНОКСИКАМ (“Тобитил”, “Теноктил”), МЕЛОКСИКАМ (“Мовалис”) отличаются длительностью действия, могут назначаться 1 раз в сутки, но максимальный эффект появляется к концу первой недели после начала приема.

8. Производные антраниловой или нифлумовой кислоты отличаются умеренным противовоспалительным действием, в настоящее время применяются редко.

Кислота нифлумовая (“Нифлурил”, “Доналгин”)

9. Производные пиромизинкарбоксиловой кислоты отличаются выраженным обезболивающим и противовоспалительным действиями, применяются при всех видах болей, вызванных воспалительными процессами в организме. КЕТОРОЛАК (“Кеторол”, “Кетродол”, “Торадол”, “Торолак”, “Кеталгин”, “Кетанов”)

НИМЕСУЛИД (“Нимулид”, “Фломед”, “Найз”) обладает выраженными противовоспалительным и обезболивающим действиями. Применяется при болях воспалительного генеза в позвоночнике, суставах, мышцах, периферических нервах.

Большое внимание привлекают избирательные ингибиторы ЦОГ -2.

Они в основном угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Поэтому такие препараты вызывают побочные эффекты в меньшей стапени, чем неизбирательные ингибиторы ЦОГ.

ЦЕЛЕКОКСИБ (целебрекс) в сотни раз более активно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, обладает противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетическим эффектом. У целекоксиба обнаружена способность предупреждать развитие раковой опухоли и полипоза толстой и прямой кишки. Применяется при ревматоидном артрите, остеоартритах и в комплексной терапии при семейном аденоматозном полипозе толстой кишки.