Введение. Общие сведения.

Фармакология- наука, изучающая лекарственные средства, их взаимодействие с живыми организмами и изменения, наступающие в организме под влиянием лекарственных средств, применяемых в медицинской практике.

В дословном переводе “Фармакология” означает “лекарствоведение”. Фармакология - это базовая и теоретическая наука. В процессе её развития из неё выделились следующие науки:

• Фармакогнозия – наука о лекарственных растениях.

• Фармацевтическая химия – наука, изучающая химическое строение и химические свойства лекарственных веществ.

• Фармацевтическая технология – наука о методах и способах изготовления лекарств.

Современная фармакология тесно связана с такими науками как ботаника, биология, анатомия, химия, микробиология, а также с такими направлениями медицины как терапия, хирургия, гинекология, стоматология, урология, неврология и др.

Краткий исторический очерк.

Первые лекарства, которые использовал первобытный человек, были растительного происхождения. Самыми старыми упоминаниями в древних папирусах являются упоминания об опии, касторовом масле, которые употребляли в древнем Египте до н. э..

В IIIв. до н. э. Гиппократ очень широко использовал лекарственные растения, причем в необработанном виде, т.к. считал, что только в этом виде лекарственные растения сохраняют свою силу.

Во IIв. н. э. Гален впервые применил спирт и уксус для извлечения действующих начал из растений, так появились настойки, экстракты, которые стали называть галеновыми препаратами.

В XIв. н.э. Авиценна или Абу ибн Синна использовал с лечебной целью камфару, белену, спорынью, ревень, александрийский лист или сену.

В XV-XVIвв. н.э. Парацельс впервые в медицинской практике стал применять соединения железа, свинца, мышьяка, серы, сурьмы, меди, ртути.

Фармакология в России. Роль отечественных ученых в развитии фармакологии.

В X–XIвв. н.э. на Руси появились первые рукописные книги о лекарственных растениях, их называли травниками.

В начале XVIIIв. указом ПетраIбыли открыты в стране первые аптеки и так называемый аптекарский огород, ныне ботанический сад в Санкт-Петербурге. ПетрIзапретил продажу лекарственных растений вне аптек.

В XIXвеке в Российском государстве начала развиваться экспериментальная и научная фармакология. Тогда же из растений были выделены в чистом виде действующее начала, такие как морфин, стрихнин, атропин, кофеин. Были получены первые синтетические препараты, например, камфора.

Н.М. Максимович – Амбодик в 1783 г. издал типографским способом первый учебник “ Врачебное веществословие” с описанием целебных трав.

А.П. Нелюбин (начало - середина XIXв.) впервые в мире стал использовать белильную известь как дезинфицирующее средство.

Н. И. Пирогов (выдающийся русский хирург, 1810 – 1881 гг) впервые в военно-полевых условиях стал применять эфир и хлороформ для наркоза.

И.П. Павлов (выдающийся физиолог) в начале своей научной деятельности заведовал фармакологической лабораторией, где исследовал действие гликозидов на сердце и бромидов на центральную нервную систему.

Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) – основоположник отечественной научной фармакологии, был зав. кафедрой фармакологии ВМА. Он первым стал изучать зависимость действий лекарственных веществ от их химического строения и от состояния человеческого организма. Он создал учение о фазном действии ЛВ и разработал ряд новых методов изучения изолированных органов, которые применяются в фармакологических и физиологических лабораториях всего мира. Он впервые в мире использовал изолированные органы человека – сердце, почки, селезенку. Он – основоположник нового направления в отечественной фармакологии – фармакотерапии. По его классическому руководству «Основы фармакологии» обучалось не одно поколение врачей. Он впервые предложил средство для внутривенного наркоза – гедонал, который был введен в практику хирургом Федоровым.

Одна из целей фармакологии– нахождение новых лекарственных средств и внедрение их в медицинскую практику.

Пути изыскания новых лекарственных средств

Химическая лаборатория(синтез новых соединений или извлечение действующих веществ из ЛР

и продуктов жизнедеятельности животных и микроорганизмов)

Фармакологическая лаборатория(Новые вещества подвергаются исследованию на животных.

Выявляются среди новых соединений БАВ(в-ва, обладающие опреде-

ленным действием на организм) Это скрининг. Когда вещество

представляет интерес в качестве будущего лекарства, его исследуют

более детальн, обращая внимание на токсичность и побочное

действие. Когда ценность становится очевидной, результаты

экспериментальных исследований поступают в

Фармакологический комитет МЗ РФ(решает вопросы о дальнейшем испытании

нового вещества в клинике)

Клиника:

Под наблюдением клинических фармакологов в клинике исследования проводятся с большим числом больных так называемым “слепым ” методом, что подразумевает использование плацебо, “пустышки,” т.е. лекарственной формы, по внешнему виду не отличающейся от настоящего препарата, но не содержащей действующих начал. Плацебо дается контрольной группе больных для исключения элемента внушения. Результаты клинических исследований направляются в фармкомитет, и там решается вопрос о внедрении препарата в лечебную практику и промышленное производство.

Фармакопея

В настоящее время действует Государственная Фармакопея XIвыпуска. Это специальное руководство, где даны названия, формулы, физико–химические свойства, разовые и суточные дозы лекарственных веществ; описываются методы изготовления различных лекарственных форм, а также методы определения качества и активности лекарственных форм. Все предписания Фармакопеи обязательны для всех фармацевтов, провизоров, врачей.

Общая фармакология. Фармакокинетика.

Фармакокинетика – раздел общей фармакологии, в котором изучаются: пути введения лекарственных веществ, их всасывание, превращение лекарственных веществ в организме и пути их выведения, т.е. движение ЛВ в организме.

Пути введения лекарственных веществ.

I Энтеральный (через ЖКТ).

1. Per os (перорально – через рот).

Положительные качества: удобство в применении. Действие при таком введение развивается через 10 – 15 минут в зависимости от состояния желудка и кишечника (от наполнения, кислотности, pH, состояние слизистой желудка).

Отрицательные качества: раздражение слизистой желудка, т.к. многие вещества обладают раздражающим действием; потеря активности вещества, за счёт попадания веществ с кровью через систему воротной вены в печень.

2. Sub lingua (сублингвально– под язык ).

Положительные качества: быстрота наступления эффекта и сохранение активности вещества, т.к. при этом пути введения вещество не попадает в систему воротной вены, а сразу в общий кровоток через систему верхней полой вены..

Отрицательные качества: так применяется ограниченное число препаратов, н: сосудорасширяющие препараты быстрого действия (нитроглицерин) и стероидные гормоны (метилтестостерон, прегнин и др.) – т.е. высокоактивные препараты в небольших дозах.

3. Per rectum (ректально– через прямую кишку).

Положительные качества: при этом пути введения вещество сохраняет свою активность т.к. сразу не попадает в печень, а попадает в общий кровоток через систему нижней полой вены.

Отрицательные качества: неудобство применения (нельзя применять у ослабленных, стариков и у лиц в бессознательном состоянии.)

4. Другие редко используемые (интрагастрально, интрадуоденально)

II.Парентеральный путь введения (минуя жкт).

1. Инъекционные пути введения.

А) Подкожный.Действие развивается через 5 – 10 минут. Подкожно можно вводить “истинные” водные растворы, масляные растворы в количестве 1 – 2 мл. Нельзя вводить суспензии, взвеси, раздражающие вещества, т.к. может быть воспалительная реакция тканей или даже некроз (омертвение). В некоторых случаях вводят капельно большой объем жидкости (н: физраствор).

Б) Внутримышечный. Вещество всасывается полнее и быстрее, чем при подкожном. Можно вводить “истинные” водные растворы, масляные растворы, суспензии, но с проверкой попадания иглы в сосуд, в количестве 2-5-10 мл.. Нельзя вводить раздражающие вещества.

В) Внутривенный. Действие развивается практически сразу, поэтому применяется в особо тяжелых случаях. В вену вводят только “истинные” водные растворы, раздражающие вещества, например:СаСl2, гипертонические растворы, например: 40% раствор глюкозы. Масляные растворы, суспензии вводить в вену категорически запрещается.

Г) Редкие пути инъекционного введения: внутриполостной (внутриплевральный, внутрибрюшинный, внутрисуставный, субарахноидальный) или внутриорганный (внутрисердечно вводится адреналин при остановке сердца)

Преимущества: 1. Возможность точного учета эффективной дозы лек.препарата.

2. Быстрота развития эффекта по сравнению с энтеральным путем, что является очень

важным при оказании неотложной помощи

Недостатки:1.Травмирование больного

2. Необходимость специальных инструментов (шприцы)

3. Стерильные условия инъекций.

2. Ингаляционный путь– введение газообразных веществ в виде аэрозолей через верхние дыхательные пути. Метод основан на способности веществ всасываться через альвеолы легких в кровь. Но этой способностью обладают только летучие жидкости и газы.

3. Накожный путь– втирание мазей и линиментов или введение путем электрофореза (всасывание обеспечивается слабым электрическим полем).

Всасывание ЛВ.

Всасывание - это процесс проникновения ЛВ через различные биологические мембраны (барьеры). Например, лекарство, принятое внутрь, должно проникнуть через стенку ЖКТ в кровеносные сосуды (капилляры) и потом из кровеносного русла через различные гистогематические барьеры (т.е. через мембраны между просветом капилляров и тканями органов) – в ткани. Несмотря на многообразие биологических мембран, основные механизмы проникновения ЛВ следующие:

1. Пассивная диффузия– протекает без затраты энергии и возможна как внутрь клетки, так и из нее, т.е. в обоих направлениях. Пассивная диффузия вещества всегда направлена в сторону меньшей его концентрации (по градиенту концентрации). Например, после приема препарата внутрь препарат диффундирует из ЖКТ в кровь, а затем из крови в ткань. После снижения концентрации ЛВ в крови в результате его разрушения или выведения почками напрвление дифузии меняется – препарат поступает из ткани в кровь.

1а – некоторые лекарства (пуриновые и пиримидиновые основания нуклеиновых кислот)

способны взаимодействовать с определенными компонентами клеточных мембран, и поэтому

скорость их транспорта через мембраны становится выше, чем при пассивной диффузии. Такую

диффузию называют облегченной.

2. Фильтрациячерез поры мембран.

3. Активный транспортвеществ осуществляется с помощью специальных транспортных систем. Они находятся в биологических мембранах и обладают высокой специфичностью. Активный транспорт проходит с потреблением энергии, здесь возможно движение против градиента концентрации. Пример: в результате активного транспорта Иода его концентрация в щитовидной железе в 50 раз выше, чем в плазме крови.

4. Пиноцитоз– это захват крупных молекул ЛВ путем инвагинации («впячивания») клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли), содержащего ЛВ.

На всасываемость ЛВ влияют:

1. Растворимость ЛВ в воде и липидах

2. рН среды

3. Комбинирование или сочетание ЛВ между собой

4. Индивидуальные особенности организма.

Распределение лекарственных веществ в организме.

Оно может быть равномерным или неравномерным, однако действие большинства лекарственных веществ зависит не от характера распределения, а от чувствительности различных тканей и расположенных в них рецепторов. Например: эфир для наркоза распределяется в организме равномерно, но оказывает свое действие только на нервную ткань, т.к. нервные клетки, в особенности клетки головного мозга к этому веществу высокочувствительны.

Некоторые вещества, попадая в организм, могут накапливаться в определенных тканях или средах при этом, создавая так называемые “депо”, из которого вещества высвобождаются постепенно. Например: сульфаниламидный препарат бисептол соединяется с белком крови, создавая ”депо”, и продляет таким образом свое действие на организм.

Существенное влияние на распределение лекарственных веществ оказывают так называемые биологические барьеры. Самым распространенным биологическими барьерами являются слизистые оболочки, в первую очередь оболочки ЖКТ. К более сложным барьерам относят плацентарный барьер; гематоэнцефалический барьер, суть этого барьера состоит в особом строении внутренней выстилки сосудов, кровоснабжающих головной и спинной мозг.

Биотрансформация, или метаболизм, лекарственных веществ.

Метаболизм – превращение лекарственных веществ в организме. Почти все ЛВ подвергаются в организме биотрансформации. Цель биотрансформации – образование менее активных веществ, которые легко выводятся из организма.

Существует 2 основных вида биотрансформации ЛВ:

А) метаболическая биотрансформация– она происходит за счет окисления, восстановления, гидролиза.

Б) конъюгация– это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ некоторых биогенных соединений (глюкуроновой или серной кислоты и т.п.) или химических группировок (Н: присоединение метильной группы – это метилирование).

Большинство лекарственных веществ метаболизируется в печени с помощью специальных печеночных ферментов. При заболеваниях печени снижается ее дезинтоксикационная функция, а значит, действие лекарственных веществ продлевается по времени и усиливается по активности. Например: снотворные средства, продолжительность действия которых 6 - 8 часов, при заболеваниях печени могут действовать до 10 –12 часов. Заболевания печени могут привести к усилению действия ЛВ или даже к отравлению.

Пути выведения лекарственных веществ из организма.

Большинство лекарственных веществ выводится из организма в виде конечных продуктов их превращения ( СО2 и Н2О), но некоторые вещества могут выводиться из организма в неизмененном виде, это такие вещества как эфир, йод, морфин.

Пути выведенияЛВ:

1. Через почки с мочой- самый частый путь. Поэтому заболевания почек могут привести к задержке ЛВ в организме и вызвать более сильный и длительный эффект, вплоть до развития отравления. С другой стороны, усиливая выделительную функцию почек мочегонными средствами, можно ускорить выведение веществ из организма (н: методика форсированного диуреза при отравлениях)

2. Через ЖКТс каловыми массами (чаще ЛВ, плохо всасывающиеся в ЖКТ, но и некоторые ЛВ после парентерального введения (морфин).

3. Через легкие(эфир, йод).

4. Через секретжелез: потовых, слюнных, слезных, молочных.

При оценке метаболизма пользуются следующими терминами:

Биодоступность– это содержание свободного, не связанного с белками крови, ЛВ в плазме крови через определенный промежуток времени после его введения относительно исходной дозы препарата. Она зависит от физико-химических свойств ЛВ, путей введения и лекарственной формы. Наиболее низкий коэффициент доступности – при энтеральном пути введения (происходят потери при его всасывании из пищеварительного тракта и при прохождении через печеночный барьер).

Элиминация– это результат инактивации ЛВ в тканях организма и выведения их различными путями.

Для оценки элиминации существуют показатели:

А) Период полувыведенияT_{1/2 (}или полупериод жизни₎– это время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50%, т.е. в 2 раза., или время, за которое выводится 1\2 введенной дозы ЛВ.

Б) Коэффициент элиминацииK_el – это % однократной дозы ЛВ, элиминированный в течение суток.

В) Общий клиренсCl– это скорость «очищения» организма от лекарственного препарата.

Фармакодинамика.

Фармакодинамика– это раздел общей фармакологии, в котором изучаются эффекты и механизмы действия, такие понятия, как

1. Механизм действия

2. Виды лекарственного действия

3. Виды терапии

4. Условия, влияющие на действие лекарственных веществ

5. Реакции организма на повторное введение лекарственных веществ

6. Реакции организма на комбинированное введение лекарственных веществ.

1) Механизм действия – способы достижения тех или иных фармакологических эффектов.

Фармакологический эффект– изменения, происходящие в деятельности органов и систем под влиянием какого-либо лекарственного вещества. Например: понижение артериального давления, понижение температуры тела, изменение сердечного ритма и т.д.

Один и тот же фармакологический эффект может быть достигнут различными способами, поэтому большинство фармакологических групп препаратов классифицируется по механизму действия.

Лекарственное вещество, попадая в организм, поступает к месту своего действия, где начинает взаимодействовать с биохимическими системами ткани (с рецепторами). Каждая биохимическая система специфична, т.е. реагирует только на определенное лекарственное вещество. В результате взаимодействия лекарственного вещества и специфических рецепторов мы наблюдаем фармакологический эффект. Наиболее совершенным считается знание механизма действия на уровне межмолекулярных взаимоотношений.

2. Виды лекарственного действия .

Для того, чтобы охарактеризовать фармакологический эффект лекарственного вещества в зависимости от места нахождения этого вещества в момент эффекта, пользуются различными терминами, обозначающими вид действия этого вещества.

• Местное действие- действие лекарственного вещества, которое развивается на месте его применения, до того как он всосется в кровь и будет разнесено по всему организму.

Понятие “местное” – условное понятие.

• Резорбтивное действие– действие лекарственного вещества, развивающееся после его всасывания или резорбции в кровь и распространения по всему организму.

• Прямое действиепроявляется и при местном, и при резорбтивном действии, когда лекарственное вещество возбуждает чувствительные нервные рецепторы в тканях. Такое действие считается наиболее сильным или эффективным.

• В противоположность прямому действию существует понятие косвенного или опосредованногодействия лекарственного вещества, которое осуществляется через какие – либо дополнительные структуры, звенья и механизмы. Косвенное действие, как правило, по силе действия уступает прямому действию.

• Рефлекторное действие - осуществляется через рефлекторную дугу.

афферентные, ЦНС, эфферентные, исполнительный

(чувствительные, (головной ( двигательные, орган изменяет

центростремительные) и спинной центробежные) свою работу.

нервы мозг) нервы.

Пример: ментол, входящий в состав валидола, раздражает чувствительные холодовые рецепторы в подъязычной области. Это раздражение по афферентным нервам передается в один из сегментов грудного отдела спинного мозга, затем из ЦНС импульс по эфферентным двигательным нервам поступает к коронарным сосудам сердца, и под влиянием импульса коронарные сосуды расширяются. Основное илиглавное действие– это такое проявление фармакологического вещества, которое используется в каждом конкретном случае с лечебной или профилактической целью.

• Побочное действие - это эффекты лекарственного вещества, взятого в терапевтической дозе, которые в данном случае не используются и могут быть причиной различных осложнений.

Пример 1: Глауцин(глаувент) - противокашлевое средство, побочное действие – понижает

артериальное давление. Нельзя употреблять детям до 7 лет и взрослым с гипотонией.

Побочное действие может быть желательным или полезным.

Пример 2: Резерпин, основное действие – понижает артериальное давление, побочное действие –

угнетает ЦНС и психику, что может быть полезным при лечении больных с ГБ.

Одни и те же свойства ЛВ в разных случаях могут быть или главными, или побочными.

Например: прозерин– повышает тонус и усиливает моторику кишечника, повышает тонус скелетных мышц. При применении прозерина для лечения атонии кишечника его действие на кишечник будет основным, а действие на скелетные мышцы – побочным. Если прозерин применяется при миастении, то его действие на кишечник будет побочным.

• Первичное действие– прямое следствие влияния препарата на определенный субстрат. Например: тошнота, рвота после приема левомицетина возникает в результате раздражения слизистой оболочки желудка.

• Вторичное побочное действие– относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям, которые появляются через определенный промежуток времени (дни, недели). Например: диарея, возникшая в результате подавления нормальной микрофлоры кишечника после неоднократного применения антибиотика тетрациклина.

• Обратимое действие– это действие, прекращающееся после выведения лекарственного вещества из организма или после его разрушения в печени. Большинство лекарственных веществ должно обладать обратимым действием.

• Необратимое действие– это действие, повлекшее за собой нарушение структуры органа или ткани, которое осталось после прекращения действия лекарственного вещества.

• Этиотропное действие– действие, направленное на устранение причины заболевания.

• Симптоматическое действие– действие, направленное на устранение отдельных симптомов заболевания. Например: понижение температуры, замедление сердечного ритма.

3. Виды терапии:

1. Этиотропная терапия– терапия с использованием этиотропных средств. Например: применение

антибиотиков при воспалительных процессах.

2. Симптоматическая терапияпредполагает использование симптоматических средств,

устраняющих определенные симптомы.

Пример: использование жаропонижающих средств при ОРЗ.

3.Патогенетическая терапиянаправлена на патогенез (механизм развития болезни). Пример:

использование бронхолитиков при бронхиальной астме.

4.Заместительная терапия– лечение, когда применяются ЛВ (натуральные или синтетические),

недостаток которых наблюдается в организме. Пример: при сахарном диабете вводят инсулин,

при гипофункции щитовидной железы – гормоны ЩЖ.