Часть III. Патофизиология органов и систем

Такая возможность хорошо известна при лече­нии экзогенными гормональными препаратами. Установлено образование антител к инсулину, СТГ, АКТГ у большинства лечившихся людей, что в ряде случаев сопровождается снижением лечебного эффекта препарата. Возможно образо­вание аутоантител и к гормонам, образующимся в самом организме;

б) изменения в активном центре или конфор-мации молекулы гормона в связи с мутацией изамещением в молекуле гормона одной амино­кислоты на другую. Такие замещения обнару­жены в активном центре инсулина. Можнопредположить такую возможность в отношениидругих гормонов, и в частности СТГ. Последнеепредположение вытекает из клинических наблю­дений. Так, есть группа больных карликовостьос очень высокой концентрацией СТГ в плазмекрови, однако эффекта этот гормон на рост орга­низма не оказывает. Гормон определяется им-мунологически, что свидетельствует о сохранно­сти его антигенных свойств. Больные отвечаютувеличением роста на введение экзогенного СТГ,что указывает на наличие нормально функцио­нирующих рецепторов к данному гормону. Со­поставление этих двух фактов дает основаниесделать заключение о недостаточной активнос­ти эндогенного СТГ;

в) нарушение превращения прогормона в гор­мон. Установлено, что белковые гормоны секре-тируются вначале как прогормоны в составе бо­лее крупных полипептидных цепей, которыезатем расщепляются. Так, например, плацентасекретирует АКТГ, липотропин и Р-эндорфин какобщую молекулу. В некоторых случаях у боль­ных сахарным диабетом обнаружен инсулин, укоторого С-терминальный конец р-цепи связанс С-пептидом. В обычных условиях С-пептидсоединяет а- и Р-цепи инсулина и вся молекуланазывается проинсулином. Это одноцепочныйбелок с м. м. 10 000 Д, физиологически неак­тивный. В островках Лангерганса или даже напериферии от проинсулина в результате протео-лиза отщепляется С-пептид, и проинсулин пре­вращается в активный инсулин. Нарушение от­щепления С-пептида, очевидно, не дает инсули­ну возможности принять такую конформацию,в которой он наиболее активен.

Блокада гормонального рецептора

Очевидно, это довольно распространенный

механизм, приводящий к картине гормональной недостаточности. Сюда относятся все случаи, когда активный гормон не находит своего ре­цептора на клетке или в ней в связи с потерей рецептора, или в связи с фиксацией на его по­верхности антагонистов, конформационными изменениями и другими факторами, препятству­ющими соединению с гормоном. Обычно концент­рация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена. Введение таким больным с лечебной целью гормонов не сопровождается соответству­ющим эффектом. Для получения некоторого эф­фекта нужно вводить большие дозы препарата. Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диабета, сопровождающиеся значительным увеличением содержания антиди­уретического гормона в крови и отсутствием эф­фекта на его введение извне. В ряде случаев кар­ликового роста концентрация СТГ в крови нор­мальна и больные не отвечают на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стимулируют (как в нор­ме) образование соматомедина, через который СТГ оказывает свое влияние на рост. При псев-догипопаратиреозе развивается синдром, сход­ный с гипопаратиреозом, сопровождащийся ги-покальциемией, гиперфосфатемией и даже раз­витием тетании. Такие больные не реагируют на введение экзогенного паратгормона. Аналогич­ные изменения выявлены и в отношении глю-кокортикоидных рецепторов. Обнаружена изо-форма ГР, которая не связывала гормон, поэто­му не было влияния на экспрессию генов. В дру­гих случаях определялся укороченный в карбок­сильном конце ГР, который также оказался фун­кционально неполноценным. В Т-лимфоцитах стероид-резистентных больных бронхиальной астмой выявлялось обратимое цитокин-опосре-дованное снижение аффинности ГР к гормону, которое ассоциировалось с изменением функции этих клеток.

Нарушение пермиссивного действия глюкокортикоидов

Как указывалось выше, эффекты ряда гормо­нов «дистантного» действия, и в частности ка-техоламинов, реализуются на фоне физиологи­ческих концентраций кортизола. Эту роль кор-тизола называют пермиссивной. Поэтому сни­жение концентрации кортизола ведет к умень­шению, а иногда и к извращению эффекта кате-холаминов. Так, например, адреналин вызывает

633

гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола. Поэтому у ад-реналэктомированных животных значительно снижены оба эти эффекта адреналина. Вызывае­мый адреналином гликогенолиз является слож­ным и многозвеньевым процессом. Он начинает­ся с соединения адреналина с р-адренергичес-ким рецептором на клеточной мембране. Это вызывает активацию аденилатциклазы и при­водит к усилению образования циклического аде-нозинмонофосфата, который, в свою очередь, через ряд реакций приводит к активации фос-форилазы и гликогенолизу.

Механизм пермиссивного действия кортизо­ла может реализоваться на разных уровнях в зависимости от характера стимулируемой обмен­ной реакции и вида клеток. Он не влияет на свя­зывание адреналина с его рецепторами на лей­коцитах, в том числе и на лимфоцитах, так как не обнаружено различий в их связывающей спо­собности у больных бронхиальной астмой по срав­нению со здоровыми. Однако число Р-адреноре-цепторов на клетках тканей дыхательных путей и лейкоцитах этих больных оказывалось снижен­ным. Лечение глюкокортикоидами увеличивало экспрессию этих рецепторов. В определенных случаях кортизол в физиологических концент­рациях оказывает непосредственное активиру­ющее влияние на аденилатциклазу, что ведет к увеличению концентрации цАМФ. В других слу­чаях при нормальной или повышенной под вли­янием катехоламинов концентрации цАМФ в отсутствие глюкокортикоидов оказывались бло­кированными последующие звенья процесса. В подобных случаях находили блокаду одной из

стадий активации фосфорилазы в связи с недо­статочной мобилизацией ионов кальция. Увели­чение концентрации этих ионов или добавление глюкокортикоидов восстанавливало ход процес­са.

Нарушение метаболизма гормонов

При гепатитах и циррозах печени метаболизм гормонов угнетается. Замедление метаболизма кортизола приводит к задержке его в организ­ме. Это включает механизм обратной связи и угнетает функцию коры надпочечников, что при­водит к некоторой их атрофии (рис. 168). Сни­жение инактивации эстрадиола в печени у муж­чин вызывает включение механизма обратной связи, в результате чего угнетается образование гонадотропных гормонов в гипофизе и, как след­ствие, снижается функция тестикул, развивает­ся импотенция. Одновременно при циррозах пе­чени тестостерон легче превращается в эстроге­ны.

Таким образом, причины и механизмы нару­шения функции желез внутренней секреции многообразны. Они могут действовать как изо­лированно, так и в различных комбинациях, приводя к сложному переплетению обменных функциональных и структурных нарушений.

19.1.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений

Все больше появляется данных о том, что наиболее частым механизмом нарушения функ-

634

ции эндокринной системы является образование аутоантител к различным ее компонентам. Эти аутоантитела гетерогенны по своему составу и свойствам и действуют на различных участках эндокринной регуляции. Описана группа ауто­антител, повреждающих клетки желез внут­ренней секреции и приводящих к развитию недостаточности той или иной железы. Так, известны аутоиммунные формы недостаточнос­ти щитовидной, паращитовидных, надпочечных желез. Аналогичным образом развивается инсу-линзависимая (I тип) форма сахарного диабета.

Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите Хасимото. Это заболевание щитовидной желе­зы было описано Хасимото в 1912 г. Оно встре­чается преимущественно у женщин в возрасте за 50 лет и сопровождается снижением функ­ции железы - гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т.е. развитием зоба. Строение железы резко изменено. Она инфильтрирована главным образом лимфоцитами, поэтому это заболевание иногда называют лимфоидным зобом. Инфиль­трация носит диффузный и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшает­ся, и они заменяются соединительной тканью. Это приводит к постепенному снижению функ­ции железы, иногда вплоть до развития миксе-цемы. В железе имеется как минимум три анти­гена (естественные или изолированные). Они находятся в тиреоглобулине, в коллоиде фолли­кулярного эпителия. Аутоантитела могут обра­зовываться ко всем трем антигенам. Одновремен­но в повреждении участвует и аллергическая реакция замедленного типа.

Инсулинзависимый тип сахарного диабета часто сочетается с образованием аутоантител к островкам. Состав этих аутоантител различен. Можно обнаружить антитела к а- и Р-клеткам. Причем они могут быть направлены к рецепто­рам для глюкозы, к участкам мембраны, ответственным за Са²⁺-опосредованный экзоци-тоз глюкагона и/или инсулина. Это создает раз­личные сочетания в нарушениях образования глюкагона и инсулина, что находит свое отра­жение в пестроте клинических проявлений диа­бета.

Действие другой группы аутоантител направ­лено против полипептидных гормонов.

Наибольшее внимание привлекает третья группа аутоантител, действие которых направ-

лено на рецепторы для гормонов на различ­ных клетках-мишенях. Эти аутоантитела полу­чили название антирецепторных. Рецептор пред­ставляет собой обычно сложный белок, состоя­щий из нескольких субъединиц, и выполняет, как правило, две функции: а) узнавания, в ко­торой рецептор специфически связывает хими­ческий сигнал (гормон, медиатор, токсин, ви­рус), и б) передачи, в которой взаимодействие химического сигнала с рецептором трансформи­руется в определенный биохимический процесс. Антирецепторные антитела могут быть направ­лены к различным частям рецептора. Поэтому возможны различные последствия связывания аутоантител с рецепторами. Установлены сле­дующие варианты:

1.Антитела блокируют место узнавания на рецепторе. Поэтому естественный или экзогенный гормон полностью или частично не может с ним связаться. Разви­вается клиника недостаточности данной желе­зы, хотя гормон в крови есть. Выявляется рези­стентность к экзогенному гормону.

2. Антитела связываются с ак­тивным местом рецептора. Возникает имитация действия гормона, разви­вается клиника гиперфункции данной железы. По механизму обратной связи образование есте­ственного гормона снижается.

3. Образование комплекса «ан­титело + рецептор» в зависимости от вида антител может приводить к активации ком­племента и повреждению рецепторов.

4. Образовавшиеся комплексы «антитело + рецептор» собирают­ся в одном месте на поверхности клетки (кэппинг - образование шапки), пос­ле чего в этом месте происходит впячивание ча­сти мембраны внутрь клетки с образованием фа-госомы, где происходит деградация комплексов. Взамен утраченных рецепторов клетка образует новые. При хроническом течении процесса мо­жет происходить истощение воспроизводящей функции клетки и на ее поверхности уменьша­ется число рецепторов к данному гормону.

Процесс поглощения, деградации и воспро­изведения рецепторов происходит и в норме. Так поглощаются и разрушаются гормон-рецептор-ные комплексы. От избытка гормона клетка за­щищается, уменьшая образование рецепторов. Этот механизм, в частности, лежит в основе сни-

635

жения чувствительности клеток-мишеней к ин­сулину у людей, употребляющих избыточное количество пищи. Последнее ведет к усилению образования инсулина. В ответ на избыток ин­сулина клетки-мишени снижают число рецеп­торов. Развивается один из видов инсулиноре-зистентности. Он хорошо лечится ограничением приема пищи.

Характер функциональных нарушений будет определяться свойствами образовавшихся ауто-антител и их соотношением. Чаще идет образова­ние аутоантител одновременно к различным субъединицам рецептора. Так, например, при диффузном токсическом зобе (базедова болезнь, Гревса болезнь) примерно у 95% нелеченых боль­ных выявляются аутоантитела к рецептору для тиреотропного гормона (ТТГ). Они получили раз­ные названия (длительно действующий стиму­лятор - lats; протектор длительно действующе­го стимулятора -lats-p; тиреоидстимулирующие антитела - tsa b; тиреотропинсвязывающий ин­гибитор tsI и др.).

636

Более детальные исследования показали, что одни из них направлены к гликопротеиновой субъединице (место узнавания сигнала), другие - к ганглиозидной субъединице (функция пере­дачи сигнала). Все они в той или иной степени блокируют связывание ТТГ, но при этом одни стимулируют образование цАМФ, синтез и осво-

бождение Т₃ и Т₄, а другие - рост тиреоидных клеток без влияния на образование цАМФ. От­сюда первые приводят к развитию клиники ги-пертиреоидизма, а вторые - к развитию зоба с небольшим увеличением содержания в крови Т₃ и Т,. По ходу развития заболевания количество антител разных видов обычно меняется. Поэто­му изменяются функция щитовидной железы и клиника заболевания. Аналогичным образом дело обстоит с функцией других клеток-мише­ней.

Возникает вопрос: почему вырабатываются аутоантитела к рецепторам клеток? Считают, что это связано с дисбалансом в механизмах идио-тип-антиидиотипического взаимодействия. Суть его сводится к тому (рис. 169), что на анти­генную детерминанту гормона, которая может оказаться той частью, которой гормон связыва­ется с рецептором клетки, образуются специфи­ческие антитела с уникальной конфигурацией на антигенсвязывающем конце. Эта специфичес­кая, уникальная конфигурация получила назва­ние идиотипа. Идиотип является зеркальным от­ражением конфигурации антигенной детерми­нанты, поэтому и способен связываться с ней. Но сам идиотип, т.е. его конфигурация, являет­ся чужеродной для иммунной системы организ­ма, и она начинает образовывать анти-антитела, специфичные к идиотипу и получившие назва­ние анти-идиотипических антител. Последние, являясь зеркальным отражением специфичнос­ти идиотипических антител, становятся по кон­фигурации аналогичными антигенной детерми­нанте гормона. Поэтому они могут связываться как с идиотипическими антителами, так и с гор­мональными рецепторами клетки-мишени.

Полипептидные гормоны имеют обычно не­сколько антигенных детерминант. Некоторые из них могут оказаться теми участками, через ко­торые гормон связывается с местом узнавания или передачи сигнала на рецепторе. Поэтому обычно образуются различные виды аутоанти­тел со специфичностью к различным участкам рецептора со всеми вытекающими отсюда послед­ствиями.

У подавляющего числа людей антирецептор-ные антитела не обнаруживаются, так как в физиологических условиях к собственным гор­монам имеется иммунологическая толерантность и иммунная реакция на них не включается. Что же должно произойти, чтобы этот механизм включился? Во-первых, должны быть какие-то