Часть III. Патофизиология органов и систем

Одновременно при этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров ги­поталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает работу механизма обратной связи, в результате чего повышенная концентрация кор-тизола в крови не угнетает секреции кортиколи-берина в гипоталамусе и продукции адренокор-тикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе.

Важным фактором нарушения регуляции эн­докринной системы являются сосудистые пора­жения. Так, например, иногда при поражении портальных сосудов срединного возвышения воз­никают ишемия гипофиза и его некроз. Это ве­дет к развитию гипопитуитаризма и выпадению второй ступени трансгипофизарной регуляции желез.

Нарушение парагипофизарной регуляции. Парагипофизарный путь является главным об­разом нервно-проводниковым. Через этот путь осуществляется секреторное, сосудистое и тро­фическое влияние центральной нервной систе­мы на функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечников, островков Лан-герганса и паращитовидных желез это важней­ший путь регуляции. В функции других желез играют роль оба пути регуляции. Так, напри­мер, функция щитовидной железы определяет­ся не только выработкой ТТГ, но и симпатичес­кой импульсацией. Прямое раздражение симпатических нервов увеличивает поглощение йода железой, образование тиреоидных гормо­нов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.

Нарушения транс- и парагипофизарной регу­ляции являются важнейшим механизмом дис­функции желез внутренней секреции. Выделя­ют различные варианты нарушений функции железы. Гипофункцией обозначают снижение образования гормонов данной железой, гипер­функцией - усиление их образования. При нару­шении функции одной железы говорят о моно­гланду лярном процессе, расстройство функций нескольких желез обозначают как плюриглан-дулярный процесс. Нарушения функции желе­зы могут быть парциальными, когда страдает образование какого-либо одного из нескольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечниках), либо тотальными, когда нару­шается образование всех секретируемых желе­зой гормонов. Нередко нарушение функций же-

лез сопровождается вовлечением в патологичес­кий процесс центров вегетативной нервной сис­темы. Примером последнего является адипозо-генитальная дистрофия. При этом заболевании находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что при­водит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также повышен­ного аппетита с развитием ожирения. Патогенез ожирения сложен. В нем играют роль: а) недо­статочное образование в гипофизе (или освобож­дение) жиромобилизующих полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и АКТГ, которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, повышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окисление; б) пораже­ние трофических центров гипоталамуса, что сни­жает активирующее действие симпатической нервной системы на мобилизацию жира из жи­ровых депо; в) усиление образования или актив­ности инсулина, который стимулирует переход углеводов в жиры.

Роль механизма обратной связи. Независи­мо от патогенетического пути нарушения функ­ции желез внутренней секреции, как правило, в той или иной степени страдает механизм обрат­ной связи, и это нарушение может стать причи­ной других расстройств. Механизм обратной свя­зи является обязательным звеном в саморегуля­ции деятельности желез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый параметр оказывает обратное влияние на активность же­лезы. По характеру регулируемого параметра механизмы обратной связи можно разделить на два типа.

Первый тип - регулируемым параметром яв­ляется концентрация гормона в крови. Механизм саморегуляции заключается в том, что повыше­ние концентрации гормона в крови тормозит активность гипоталамического центра, секрети-рующего либерины. Это приводит к снижению образования тройного гормона и, следовательно, к уменьшению образования гормона. При умень­шении концентрации гормона возникает обрат­ная ситуация. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гор­монов.

Второй тип - регулируемым параметром яв­ляется содержание регулируемого вещества, на­пример концентрация глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность же-

625

лезы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое действует непосредственно на данную железу. Знание типа механизма обрат­ной связи важно для патофизиалогического ана­лиза нарушений и выяснения их механизмов. Допустим, при обследовании двух больных са­харным диабетом выявлены два вида изменений в механизме обратной связи. В первом случае в крови оказались увеличенными концентрация инсулина и глюкозы, а во втором - только глю­козы, а концентрация инсулина снижена. В обо­их случаях увеличение концентрации глюкозы свидетельствует об инсулиновой недостаточнос­ти. Однако в первом случае концентрация инсу­лина увеличена. Следовательно, функция желе­зы не нарушена, а действие инсулина блокиру­ется где-то на периферии, вне железы, т.е. речь идет о внепанкреатическом, так называемом инсулиннезависимом сахарном диабете. Во вто­ром же случае повышение концентрации глю­козы сопровождается снижением концентрации инсулина, что дает основание говорить о недо­статочной функции островков Лангерганса и, следовательно, предполагать возможность инсу-линзависимого сахарного диабета.

Механизм обратной связи включается и при лечении гормонами. Тогда вводимый извне гор­мон тормозит функцию соответствующей желе­зы и при длительном введении приводит к ее атрофии. Об этом очень важно помнить при ле­чении кортикостероидными гормонами. Они при­меняются с лечебной целью очень широко и нередко длительно, что приводит к атрофии коры надпочечников. Известно, что стрессовые состо­яния в связи с действием на организм различ­ных повреждающих факторов (операционная или бытовая травма, холод, токсины, аллергическая альтерация и др.) сопровождаются активацией функции коры надпочечников и усилением сек­реции кортикостероидов. Это позволяет организ­му приспособиться к новым условиям. Больные, которые лечились кортикостероидами и прекра­тили это лечение, также могут попасть в такую ситуацию, когда под влиянием повреждающих факторов у них разовьется стрессовое состояние. Однако в отличие от здоровых у лечившихся кортикостероидами атрофированные надпочеч­ники не отвечают адекватным усилением секре­ции кортикостероидов. В результате развивает­ся острая надпочечниковая недостаточность, которая может закончиться гибелью больного.

626

При нарушении центральных механизмов регуляции также нарушается механизм обрат­ной связи. Нередко этот механизм отключается, и изменение концентрации гормона в крови уже не изменяет секреции рилизинг-фактора. Выше, например, уже указывалось, что при болезни Иценко - Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В этих случаях обычная концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина, а это ведет к увеличению его образования и, соответ­ственно, к увеличению секреции АКТГ. Для оценки функции желез, имеющих трансгипофи-зарную регуляцию, важно определять концент­рацию тройного гормона в крови. Это может по­мочь установить локализацию патологического процесса. Так, например, при гипотиреозе значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4-10 раз) свидетельствует о поражении щитовид­ной железы, которая не реагирует на ТТГ, а снижение его концентрации до следовых коли­честв заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или в центральной нервной системе.

19.1.2. Патологические процессы в самой железе

Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым вызы­вать нарушение ее функции.

Инфекционные процессы и интоксикации

Острые инфекционные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внут­ренней секреции. Так, например, менингокок-ковая инфекция может сопровождаться крово­излиянием в надпочечники, что приводит к раз­рушению ткани железы и развитию острой над-почечниковой недостаточности. Подобная недо­статочность может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными некрозами в надпо­чечниках. Эпидемический паротит у взрослых мужчин часто вызывает орхит, который в 30-50 % случаев заканчивается одно- или двусто­ронней атрофией яичек. Тестикулы могут пора­жаться и при гонорее в связи с восходящей ин­фекцией уретры. Такие инфекционные заболе­вания, как туберкулез и сифилис, также пора-Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

жают различные железы. При туберкулезе идет постепенное разрушение ткани железы в связи с творожистым некрозом туберкулезных бугор­ков, а при сифилисе - в связи с некрозом сифи­литической гранулемы (гуммы). При локализа­ции процесса в надпочечных железах развива­ется хроническая надпочечниковая недостаточ­ность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, харак­теризующийся снижением образования андроге-нов и нарушением сперматогенеза. При локали­зации в паращитовидных железах развивается гипопаратиреоз и т.д.

Опухолевые процессы в железах

Это один из частых патологических процес­сов в железах внутренней секреции. Опухоль может развиваться в любой железе. Клиника заболевания будет определяться характером и количеством секретируемых гормонов и влия­нием опухоли на окружающую ткань железы. Есть опухоли, которые не секретируют гормо­ны, а только сдавливают и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это будет выражаться в гипофункции соответствую­щей железы, как, например, при хромофобных аденомах гипофиза. Среди других опухолей гипофиза эта опухоль встречается чаще всего. Она не секретирует гормоны, но сдавливает ги­пофиз, вызывая его гипофункцию. Уменьшается секреция тропных гормонов, что приводит к ги­пофункции половых желез, щитовидной желе­зы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это при­водит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.

Чаще всего развитие опухоли сопровождает-

ся избыточным образованием гормона и клини­кой гиперфункции. Так, например, при эозино-фильной аденоме гипофиза - опухоли, происхо­дящей из эозинофильных клеток, продуцирует­ся избыточное количество СТГ. В период роста организма это приводит к развитию гигантиз­ма, а после окостенения эпифизарных хрящей -к акромегалии (от греч. akros - крайний, megas -большой). В последнем случае происходит не­пропорциональное увеличение и утолщение кон­цевых частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста (рис. 164). Одновременно увеличиваются внут­ренние органы.

При базофильной аденоме гипофиза - опу­холи из базофильных клеток, продуцируется избыточное количество АКТГ. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию синдрома гиперкортизо-лизма. Данный же синдром может быть вызван

и опухолью пучковой зоны коры надпочечни­ков, которая секретирует избыточные количества кортизола. Определенная роль в развитии ука­занных изменений при этом синдроме принад­лежит механизму обратной связи. Если при ба-зофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечни­ка механизм обратной связи выключает секре­цию АКТГ и это ведет к тому, что второй - нор­мальный надпочечник - атрофируется (рис. 165).

При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усиливается образование анд-рогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, то это ведет к преждевре­менному половому созреванию, характеризующе­муся быстрым ростом тела и развитием вторич­ных половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровождается сперматогенезом и непораженные участки железы остаются незре­лыми.

Опухоли сетчатой зоны коры надпочечни­ков продуцируют гормоны, обладающие андро-генными и эстрогенными свойствами, и приво­дят к развитию адреногенитальных синдромов (см. ниже).

Иногда опухоли поражают несколько эндок­ринных желез. Описаны аденомы, одновремен­но развивающиеся в аденогипофизе, паращито-видных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормональ­но активными, и клиника будет зависеть от ко­личества и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семейный характер и сопро­вождается развитием пептических язв. Приме­ром является синдром Золлингера - Эллисона (синдром ульцерогенных аденом островков Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекретирующей опухоли поджелудочной железы, вызывающей высокую желудочную сек­рецию соляной кислоты, развитие пептических язв и диарею.

Железа внутренней секреции может быть не только источником опухоли, но и местом, куда метастазируют опухоли из других органов. В этих случаях растущая опухоль будет сдавливать железу, вызывать ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в зад­нюю долю гипофиза нарушается выделение ан-тидиуретического гормона (АДГ) и развивается несахарный диабет. Рак легкого, помимо костей, дает метастазы в надпочечники, а рак желудка -

628

нередко в яичники (так называемый крукенберг-ский рак яичников).

Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных органов начинают продуцировать гормоны, не свойственные данной железе или вообще клеткам данного органа. Например, опу­холь щитовидной железы или бронхогенный рак начинает продуцировать АКТГ с развитием, как следствие, синдрома гиперкортизолизма. Такое изменение фенотипа клеток связано с природой их опухолевой трансформации, во время кото­рой происходит дерепрессия таких участков ге­нома клетки, которые у дифференцированных клеток не функционируют.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов

Биосинтез любого гормона представляет со­бой сложный и многозвеньевой процесс, в кото­ром принимают участие многие ферменты. Об­разование же любого фермента, точнее его апо-фермента, определяется активностью соответ­ствующего гена. Мутация гена может привести к выпадению образования апофермента или та­кому его изменению, при котором образующий­ся фермент теряет свою активность. В таком слу­чае будет нарушен последовательный ход био­синтеза соответствующего гормона. Это приво­дит к трем следствиям: 1) развивается гипофун­кция железы; 2) в железе накапливаются про­межуточные продукты биосинтеза, образующи­еся до места блокады. Они, как правило, начи­нают выделяться в кровь и оказывают специфи­ческий патофизиологический эффект; 3) нару­шается работа механизма обратной связи, что может приводить к развитию дополнительных патологических процессов. Иллюстрацией к это­му положению служат следующие примеры. На схеме 36 в самых общих чертах представлен био­синтез кортизола.

В настоящее время хорошо изучены два вида блокады образования кортизола в связи с дефи­цитом ферментов - 21-гидроксилазы (I) в одном случае и 11 (5-гидроксилазы (II) - в другом. При дефиците 21-гидроксилазы (I) процесс биосин­теза заканчивается образованием прогестерона и 17а-оксипрогестерона. Кортизол не образует­ся. Это по механизму обратной связи расторма­живает секрецию кортиколиберина в гипота­ламусе, что, в свою очередь, ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стерои-догенез до места блокады, и так как кортизол не образуется, то вся эта стимуляция переключает­ся на образование Б⁴-андростен-3,17-диона, об­ладающего андрогенными свойствами. Его по­ступление в кровь значительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены вклю­чаются в механизм обратной связи, регулирую­щей развитие половых желез, и приводят к вы­ключению этой регуляции, что сопровождается атрофией половых желез как у мальчиков, так и у девочек. Дефект выявляется уже в период

эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние половые орга­ны уже заложены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и развитие вирилиз­ма. Маскулинизация продолжается и после рож­дения. У мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созревания.

Подобный механизм включается и при дефек­те фермента 11 Р-гидроксилазы (II). В этом слу­чае кортизол также не образуется, но в отличие от предыдущего синдрома здесь накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостеро-на и 17а-окси-11-дезоксикортикостерона, первый из которых обладает выраженными минерало-кортикоидными свойствами. Это ведет к повы­шению кровяного давления. Всю эту патогене­тическую цепь можно разорвать введением глю-кокортикоидов (рис. 166). Они тормозят образо­вание АКТГ и тем самым уменьшают образова­ние андрогенов.

Другой пример. Биосинтез тиреоидных гор­монов, происходящий в клетках фолликулярно-

629

го эпителия щитовидной железы, также являет­ся сложным многозвеньевым процессом. В об­щих чертах он представлен на схеме 37 и состо­ит из следующих основных процессов: 1) захват йода железой и окисление его пероксидазой в молекулярный йод или йодит; 2) йодирование тирозина тирозинйодиназой с образованием мо-нойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ); тирозин, как и МИТ и ДИТ, находится в составе тиреоглобулина; 3) конденсация молекул МИТ и ДИТ с образованием трийодтиронина (Т₃) и тироксина (Т₄); 4) образование свободных МИТ и ДИТ и их дегалогенизация; выделяющийся при этом йод снова идет на йодирование тирозина. В связи с дефектами соответстиующих ферментов каждый из указанных этапов может блокиро­ваться.

Установлена возможность блокады йодзахва-тывающей системы (I). Для этого случая харак­терна неспособность железы поглощать J¹³¹ при соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта достигается введением в организм небольших доз йодистого калия, который в свя­зи с повышением его концентрации в крови, в силу диффузии проникает в щитовидную желе­зу и, таким образом, компенсирует дефект йод-захватывающей системы. II - блокада йодирова­ния тирозина. Поглощенный йод сохраняется в железе в неорганической форме и не включает­ся в тирозин. Этот дефект пока компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. III -дефект конденсации йодтирозинов. Характери­зуется накоплением промежуточных продуктов - МИТ и ДИТ и следовыми количествами Т₃ и Т₄. Компенсация дефекта проводится также вве­дением гормонов. IV - дефект йодтирозин-дега-логеназы. Характеризуется угнетением дегало-генизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапли­ваются, выделяются в кровь и выводятся из орга­низма. Организм теряет йод, развивается йод­ная недостаточность. Компенсация дефекта мо­жет быть обеспечена введением в организм йо­дистого калия.

Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному образованию тиреоидных гормо­нов. В результате возникает гипофункция щи­товидной железы, сопровождаемая развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кре­тинизма. Последнее объясняется тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в дет­ском возрасте.

630

19.1.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов

Большую роль в развитии эндокринных и ряда других заболеваний играют периферические ме­ханизмы, определяющие активность уже выде­лившихся в кровь гормонов. Эта активность мо­жет изменяться либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически будет выявлять­ся как гипер- или гипофункция соответствую­щей железы. Чтобы ясно представить себе воз­можные механизмы нарушения активности гор­монов, разберем в общих чертах судьбу выде­лившихся гормонов и механизм их действия.

Очевидно, все выделившиеся из желез гормо­ны связываются в крови в той или иной степени с определенными белками и циркулируют в кро­ви в двух формах - связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологичес­ки неактивен. Активностью обладает только сво­бодная форма гормона, которая и оказывает фи­зиологическое действие в клетках-мишенях. Известно связывание белками тироксина, инсу­лина, гормона роста, стероидных гормонов. Так, например, в физиологических условиях в плаз­ме крови кортизол и кортикостерон связаны бел­ками более чем на 90% и лишь незначительное количество этих кортикостероидов находится в свободном состоянии,

Общее количество циркулирующего тирокси­на в организме составляет: связанного - 1,0 мг, свободного - 0,001 мг при концентрации пос­леднего в сыворотке крови 0,1 мкг/л. Таким об­разом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по отношению к связанной.

Механизм действия гормонов на уровне кле­ток-мишеней различен и сложен. По современ­ным представлениям все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две группы. Одна группа гормонов управляет различными обменными процессами в клетке с её поверхности, как бы на расстоянии. Поэтому данную группу гормонов можно назвать гормо­нами «дистантного» действия. Сюда входят бел­ковые и пептидные гормоны, факторы роста, катехоламины, а также ряд других лигандов. Эти гормоны связываются на поверхности клетки-мишени с соответствующим рецептором, что включает ряд биохимических процессов, приво­дящих к образованию вторичных посредников. Обычно это выражается в активации ферментов-