Часть III. Патофизиология органов и систем

эффекторов (аденилатциклаза, гуанилатцикла-за, фосфолипаза С) и накоплении циклических аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмоно-фосфата или диацилглицерола и инозинтрифос-фата. Вторичные посредники, в свою очередь, запускают последующую цепь процессов, важ­нейшими звеньями которых являются актива­ция протеинкиназ и фосфорилирование белко­вых субстратов. По такому механизму, в частно­сти, катехоламины, регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или иной гормон определяется специфично­стью рецептора, который связывается только со своим гормоном, а также природой специфичес­ких для клетки протеинкиназ и белковых суб­стратов.

Другая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу можно обозначить как группу гормонов «непосред­ственного» действия. Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины, кортикостероиды. Глав­ным в действии стероидных гормонов является активация или торможение того или иного гена, что сопровождается усилением или угнетением образования соответствующего фермента. Одна­ко ряд эффектов осуществляется другими путя­ми, не связанными с влиянием на активность генов. В механизме доставки стероида к генети­ческому локусу можно выделить три звена. Пер­вое звено - связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора цля данного гормона. Второе звено - модифика­ция комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта модификация дает возможность осуществ­ления следующего - третьего звена. Третье зве­но - проникновение стероида в комплексе с ре­цепторами в ядро клетки и избирательное со­единение со специфическим участком хроматина.

Общий механизм влияния гормонов «непос­редственного» действия можно проиллюстриро­вать на примере глюкокортикоидов (рис. 167). Гормон свободно проникает в клетку и связыва­ется со специфическими рецепторными белка­ми цитоплазмы - глюкокортикоидными рецеп­торами (ГР). Очевидно, связывается неметаболи-зированный гормон, поскольку из стероидно-бел­кового комплекса удается выделить глюкокор-тикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия. Рецепторные белки обладают вы-

соким сродством к стероиду, выраженной спе­цифичностью и малой емкостью. Поэтому дан­ный вид связывания называют специфическим. В зависимости от вида клеток количество рецеп­торов колеблется от 3000 до 5000 на одну клет­ку. Сравнение различных тканей одного вида животных показало, что связывание глюкокор-тикоида различно в разных тканях. Так, раство­римая фракция клеток тимуса связывала в 3 раза больше триамсинолона, чем такие же фракции из коры головного мозга и тестикул.

Глюкокортикоидные рецепторы относятся к суперсемейству стероид-ядерных регуляторных протеинов, которые функционируют как лиганд-активируемые факторы транскрипции. В цитоп­лазме ГР в несвязанном с гормоном состоянии представляют собой гетерогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связанных с ним по крайней мере четырех белков теплово­го шока (БТШ). Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в состоянии, под­ходящем для связывания гормона и предупреж­дения транслокации несвязанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гормоном он ос­вобождается из комплекса с белками теплового шока и перемещается в ядро. Здесь глюкокор-тикоид-рецепторный комплекс превращается в димер и связывается в регуляторной части соот­ветствующего гена с определенным участком ДНК, называемым гормон-отвечающим элемен­том (ГОЭ). ГР-димер регулирует транскрипцию этого гена, вызывая либо активацию транск­рипции, либо ее угнетение. При снижении уров-

631

ня гормона и диссоциации гормонально-рецеп-торного комплекса в ядре ГР освобождается и возвращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового шока.

Препараты глюкокортикоидных гормонов обычно применяют для подавления воспаления при многих заболеваниях (аутоиммунные про­цессы, бронхиальная астма и др.). Механизмы их антивоспалительного действия многообразны и реализуются через изменение регуляции ак­тивности многих генов, кодирующих образова­ние провоспалительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды:

2. усиливают экспрессию генов, кодирующих образование ферментов, оказывающих угнетаю­щее влияние на развитие воспаления (липокор-тин-1, нейтральная эндопептидаза в эпителиаль­ных клетках слизистой дыхательных путей раз­рушают тахикинины, лейкоцитарный секрети-руемый ингибитор протеазы в слизистой дыха­тельных путей и др.);

3. угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов (ин-терлейкины-1 -6, гранулоцитарно-макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли и др.);

4. угнетают экспрессию генов, кодирующих образование энзимов, способствующих развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибель-ная изоформа циклоксигеназы-2);

5. угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул адгезии (ICAM-I) и рецеп­торов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р).

Существуют и другие механизмы действия этих гормонов, которые изучены меньше и объе­диняются под названием посттранскрипционных. Сюда входят все звенья, начиная со стабилиза­ции и транспорта образовавшихся и-РНК и до окончания синтеза белка. Во многих точках это­го многозвеньевого процесса глюкокортикоиды оказывают свое влияние.

Одним из важных механизмов в действии глюкокортикоидов является так называемое пер-миссивное действие. Оно означает, что некото­рые метаболические эффекты гормонов дистант­ного действия, о которых упоминалось выше, реализуются только в присутствии физиологи­ческих концентраций глюкокортикоидов.

Все гормоны, циркулирующие в организме, в конечном счете метаболизируются и выводятся

632

из него. В основном метаболизм гормонов про­исходит в печени. Однако ряд гормонов метабо-лизируется и в других тканях.

В организме для каждого гормона существу­ет равновесие между его секрецией, связывани­ем белками, действием в тканях-мишенях и ме­таболизмом в тканях. В поддержании такого равновесия большую роль играет механизм об­ратной связи. Нарушение любого из внежелези-стых компонентов этого равновесия может при­водить к таким изменениям, которые будут кли­нически проявляться как нарушение функции соответствующей железы.

Нарушение связывания гормонов белками

Связывание кортикостероидов белками плаз­мы крови, будучи одним из эволюционно-выра-ботавшихся физиологических механизмов при­способления, очевидно, при определенных усло­виях может нарушаться, и тогда это нарушение связывания может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной фи­зиологической активности кортикостероидных гормонов. Клинические наблюдения указывают на такую возможность. Так, например, при син­дроме Иценко - Кушинга выявляются случаи, сопровождаемые снижением связывания корти-зола белками плазмы крови, что приводит к уве­личению свободной фракции кортизола. При снижении способности белков плазмы крови свя­зывать кортизол обнаруживали также признаки диабета или преддиабета, нарушения менстру­ального цикла, гипертензию и др. Нарушение связывания тиреоидных гормонов может приво­дить к таким изменениям, которые определяют­ся как гипо- или гипертиреоз. Усиление связы­вания инсулина может приводить к картине инсулиновой недостаточности.

Блокада циркулирующего гормона

Этот вид изменения активности гормона ка­сается полипептидных гормонов. Механизмы такого изменения различны, но общим результа­том будут такие изменения в организме, кото­рые соответствуют картине гипофункции соот­ветствующей железы.

Возможны следующие механизмы инактива­ции:

а) инактивация гормона в связи с образова­нием аутоантител к тому или иному гормону.