3.53. Какие компоненты гемостаза (маркеры) используются для выявления активации свертывания у пациентов с подозрением на тромбоз или с гиперкоагуляцией?

Для выявления тромботического состояния или состояния гиперкоагуляции используется определение "маркеров активации", так же известных как

"маркеры тромбина" или "молекулярные маркеры". Такими веществами являются:

• фрагменты протромбина F1+2

• тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ)

• фибрин-мономер

• фибринопептид A (FPA)

• 4 фактор тромбоцитов (PF4)

• -тромбоглобулин (-TG)

• Д-Димер

Все эти вещества являются индикаторами тромбинемии, т.е. увеличение уровня этих веществ в крови может рассматриваться как критерий увеличения образования тромбина - ключевого фермента свертывания крови. Таким обра­зом возможно выявление протромботического состояния или гиперкоагуляции и принятие соответствующих профилактических или терапевтических мер.

Между перечисленными маркерами существует определенная разница:

• Так как они характеризуют разные стадии процессов коагуляции, то время их появления в крови тоже разное.

• На выявление этих маркеров влияет их время жизни в кровотоке, напри­мер, FPA имеет время полураспада 3-5 минут и выявляется только в услови­ях постоянного тромбинообразования. F1+2 имеет время жизни 30 минут, ТАТ - 2 часа, а фибрин-мономер живет в кровотоке до нескольких часов.

• Различается клиническая важность отдельных маркеров. В то время как FPA быстро выводится почками, фибрин мономер циркулирует в крови и, до­стигнув определенной концентрации, может вести к нарушениям циркуля­ции.

• Для некоторых маркеров методы исследования являются достаточно слож­ными или длительными.

Образование маркеров активации

РИСУНОК

Тромбин образуется на счет "активации" циркулирующего протромбина, при этом отщепляется фрагмент 1+2 (F1+2). Существует стехиометрическая связь между этим фрагментом и количеством образовавшегося тромбина.

Основное действие тромбина - это образование фибрин-мономеров, кото­рые являются растворимыми сами по себе, но способны к полимеризации. При этом высвобождается фибринопептид A (FPA). Действие тромбина на тромбоциты ведет к высвобождению 4 фактора тромбоцитов (PF4) и -тромбоглобулина (P-TG).

Свободный тромбин практически не циркулирует в крови. После образова­ния он быстро инактивируется в основном антитромбином III с образованием комплекса ТАТ. Окончательный продукт деградации фибрина А-Димер являет­ся окончательным маркером! указывающим на тромбоэмболический про­цесс. Присутствие Д-Димера говорит о том, что имеет место внутрисосудистое свертывание и следующий за ним вторичный фибринолиз.

3.54. Что может вызывать протромботическое состояние

ИЛИ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИЮ?

Для определения основных причин внутрисосудистого тромбообразования и появления "маркеров активации" используется большое количество лабора­торных тестов.

Наследственнные причины состояния гиперкоагуляции:

Предрасположенность к тромбозам может развиваться в случае, если концентрация следующих компонентов системы гемостаза отличается от нор­мальной, или они имеют анормальную молекулярную структуру:

• антитромбин III

• протеин С

• протеин S

• мутация V фактора, делающая его резистентным к действию активирован­ного протеина С (АРС резистентность)

• кофактор гепарина II

• фибриноген

• плазминоген

• XII фактор

• тканевой активатор плазминогена (t-PA).

Дефицит или дефект антитромбина III, протеина С, протеина S или АРС ре­зистент­ность в настоящее время являются подтвержденными факторами ри­ска развития тром­бозов, которые проявляются в виде:

• тромбозов глубоких вен и легочной тромбоэмболии

• ювенильных тромбозов (первые проявления в возрасте до 45 лет)

• повторяющихся или часто возникающих тромбозов.

Частота развития тромбозов зависит от дефицитного фактора или типа дефекта.

АРС резистентность - это структурное изменение молекулы V фактора, ве­дущее к невозможности его полной инактивации под действием активирован­ного протеина С (АРС).

В редких случаях причиной наследственной предрасположенности к тром­бозам являются снижение активности или дефекты кофактора гепарина II, фибриногена, плазминогена , XII фактора и t-PA.

Приобретенные причины предрасположенности к тромбозам

Большинство аномалий, вызывающих наследственную предрасположен­ность к тром­бозам, могут также развиваться в ходе течения различных забо­леваний или синдромов, под действием некоторых типов лечения и т.п. В дей­ствительности приобретенные дефициты антитромбина III, протеинов С и S, a также нарушения фибринолиза встречаются значительно более часто, чем их наследственные дефициты или дефекты.

Особенную важность имеют нарушения фибринолиза. Это может проявля­ться в виде нарушения продукции или высвобождения t-PA, а также в виде увеличения активности РА1-1, которое наблюдается при инфекционных или воспалительных процессах и имеет ту же динамику, что и увеличение актив­ности / концентрации белков острой фазы.

Результаты лабораторных исследований при приобретенных нарушениях свертывания могут значительно варьировать, а излечение основного заболе­вания или удаление запускающего фактора может вести к полной нормализа­ции лабораторных показателей.

Другими приобретенными факторами риска для развития тромбозов явля­ются:

• Увеличение концентрации фибриногена, VII и VIII факторов

• Наличие волчаночных антикоагулянтов.