Клини́ческая фармаколо́гия изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека. Развитие клинической фармакологии началось с 60-х годов, когда во многих странах резко повысились требования к испытанию новых фармакологических средств. Появилась необходимость разработки принципов и методов всестороннего изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях.

Клиническая фармакология тесно связана с другими областями медицины и биологии. Так, раскрытие этиологии и патогенеза многих заболеваний позволяет не только создать необходимый лекарственный препарат, но и разработать рациональные методы его применения. Благодаря успехам аналитической химии и разработке высокочувствительной аппаратуры стало возможным определение в тканях и жидкостях организма ничтожно малых концентраций лекарственных веществ, исследование их биотрансформации и выведения из организма.

В разных странах положение клинической фармакологии как науки неодинаково. В некоторых из них она выделена в отдельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи. В других — клиническая фармакология как наука не существует. Однако в настоящее время стало очевидно, что каждый врач независимо от специализации должен хорошо знать основы клинической фармакологии.

Основными разделами клинической фармакологии являются фармакодинамика и фармакокинетика. Предмет фармакодинамики — изучение совокупности эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия, а предмет фармакокинетики — изучение путей поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма больного. Кроме того, клинические фармакологи изучают побочные реакции, особенности действия лекарственных веществ в различных условиях (пожилой возраст, беременность и т. п.), взаимодействие препаратов при их совместном применении, влияние пищи на фармакокинетику лекарственных средств и др. Относительно новый раздел клинической фармакологии — фармакогенетика, предметом которой является определение генетических основ реакций организма на лекарственные вещества.

Фармакогенетика (др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Фармакогенетика изучает генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион SH-S-трансферазы и т. д.). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов т. н. транспортеров ЛС: транспортеров органических анионов (OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), транспортеров органических катионов (ОСТ-1) и Р-гликопротеина (MDR1). Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.). Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов.

Разными авторами дается разная информация о том, кто ввел термин фармакогенетика: по одним источникам это был Vogel F. (1959), по другим- Motulsky AG (1957). С этого времени фармакогенетика прошла ряд условно выделяемых нами этапов:

• I этап- накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);

• II этап- становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х −1990-е годы);

• III этап- становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

Основные задачи клинической фармакологии

• клинические испытания новых фармакологических средств;

• клинические исследования и переоценка старых препаратов;

• разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств;

• организация информационных служб и консультативная помощь различным специалистам;

• обучение студентов и врачей.

Наибольший вклад в развитие отечественной клинической фармакологии внесли: Б.Е. Вотчал, К.М. Лакин, В.Г. Кукес, Л.И. Ольбинская, Ю.Б. Белоусов, В.И. Петров, В.К. Лепахин.

На практике клинический фармаколог занимается решением следующих вопросов

• выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного;

• определение наиболее подходящих лекарственных форм и режима их применения;

• выбор пути введения препарата;

• наблюдение за действием лекарственного средства;

• предупреждение и устранение побочных реакций и нежелательных последствий взаимодействия лекарственных веществ.

Немаловажно участие клинических фармакологов в работе экспертных органов, ответственных за испытание и применение лекарственных средств.

Прежде чем назначить лечение, врач должен ответить себе на следующие вопросы

• Каких конкретно изменений в состоянии больного он хочет добиться?

• Какие лекарственные средства могут оказать желаемое действие?

• Какой препарат наиболее подходит данному больному?

• Каким образом применить препарат, чтобы действие его было наиболее эффективным?

• Какие побочные реакции может вызвать препарат, может ли он навредить больному?

• Каково соотношение возможных пользы и вреда при использовании лекарственного средства?

В конечном итоге эффективность и безопасность фармакотерапии зависят от умения врача правильно оценить все эти факторы, которое должно основываться на глубоких знаниях как клинической медицины, так и экспериментальной фармакологии.

1. Основные положения фармакокинетики

Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственного вещества и живого организма. Основными разделами ее является фармакокинетика и фармакодинамика. I. Пути введения лекарственных веществ - энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.). II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %). III. Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров - стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы). Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию. IV. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) - превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О2 и цитохрома Р-450), конъюгация - присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации - образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов). V. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой - слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечно-печеночная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.